汤鸿超　李永峰　陈杰

[摘要] 目的 研究乳腺癌新辅助化疗过程中原发灶变化的趋势。 方法 自2013年12月～2015年1月中选取19例患者接受6周期多西他赛+表柔比星+环磷酰胺（TEC）方案新辅助化疗，每2周期评价化疗效果，研究肿块变化的趋势。 结果 19例患者6周期新辅助化疗后，达到CR患者3例（15.8%），PR患者11例（57.9%），SD患者5例（26.3%），有效例数CR+PR为14（73.7%），PCR患者3例（15.8%）。新辅助化疗过程中各组间肿块大小存在相关性（P=0.04<0.05），乳腺癌肿块大小随着新辅助化疗周期呈逐渐缩小的趋势（P<0.05）。 结论 随着TEC方案化疗周期的延长，原发灶呈逐渐缩小的趋势，可能获得更高的PCR率和保乳率。

[关键词] 乳腺肿瘤；新辅助化疗；化疗方案；化疗周期

[中图分类号] R737.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2016）16-0092-04

[Abstract] Objective To study the situation of primary tumor after receiving the neoadjuvant chemotherapy in breast cancer. Methods Chose 19 patients that had received 6 cycles of docetaxel combined with epirubicin， cyclophosphamide anthracycline neoadjuvant chemotherapy from Dec 2013 to Jan 2015. They were evaluated for chemotherapy effect per 2 cycles. The change trend of lump was studied. Results After 6 cycles of neoadjuvant chemotherapy 19 cases， the effect of chemotherapy of CR 3 cases（15.8%）， PR 11 cases（57.9%）， SD 5 cases（26.3%）， and CR+PR 14 cases （73.7%）， PCR 3 cases （15.8%）. The lump size of each group was associated with the process of neoadjuvant chemotherapy（P=0.04<0.05） and it had a tendency to shrink （P<0.05）. Conclusion With the extension of TEC chemotherapy cycles， primary tumor size shows a decreasing trend. The patients may get higher rates of PCR and breast conserving.

[Key words] Breast cancer； Neoadjuvant chemotherapy； Chemotherapy regimen； Chemotherapeutic cycle

乳腺癌已成为我国女性发病率最高的恶性肿瘤，目前正以每年2%～3%的速度增长[1]。随着治疗方案的逐渐标准化，乳腺癌的治疗效果得到了突破性的进展，乳腺癌的治疗手段主要包括手术治疗、放疗、化疗、内分泌治疗及免疫。化疗又分为术前新辅助化疗和术后辅助化疗[2]，其中新辅助化疗是指为降低肿瘤临床分期，以便提高肿瘤的切除率及保乳率，评价化疗药物对肿瘤的敏感性，在手术或手术加局部放射治疗前，首先进行全身化疗的一种方法，它的疗效对于外科治疗手段有着重大帮助，故新辅助化疗的疗效在乳腺癌综合治疗中有着不可撼动的地位。然而，乳腺癌是一组异质性肿瘤，目前，乳腺癌新辅助化疗并没有标准的化疗方案和化疗周期数。蒽环类药物是治疗乳腺癌化疗药物的基石，多西紫衫类化疗药物是对晚期乳腺癌治疗的最有效药物之一，国外也多以蒽环类联合紫杉类化疗药物进行治疗[3]，因此本研究通过对行TEC方案新辅助化疗治疗的乳腺癌患者进行随访，观察肿瘤经化疗后的改变情况。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2013年12月～2015年1月浙江省肿瘤医院收治的女性乳腺癌化疗患者19例，中位年龄47岁。入院后常规体检、超声、钼靶和磁共振检查，所有病例均有可测量的实体瘤病灶，均进行麦默通穿刺病理学确诊。TNM分期，Ⅱa期1例，Ⅱb期6例，Ⅲa期5例，Ⅲb期1例，Ⅲc期5例，Ⅳ期1例，所有患者化学治疗前已排除化疗禁忌证，肝肾功能、血常规及心功能均基本正常。所有患者术前均采用含蒽环类和多西紫衫类的联合化疗方案并且坚持完成6个周期的新辅助化疗。患者入院时及每2个周期化疗后完善乳腺超声及磁共振检查，评价肿瘤情况。6周期新辅助化疗后型乳腺癌改良或保乳根治根治术。

1.2 化疗方案

TEC方案：艾素（多西他赛注射液，国药准字：H20020543）75 mg/m2，静脉滴注，第1天；艾达生（注射用盐酸表柔比星，国药准字：H19990280）80 mg/m2，静脉推注，第1天；环磷酰胺（无色玻璃瓶装，进口药品注册证号：H20110407）500 mg/m2，静脉推注，第1天。术后根据患者个人情况进行放化疗或内分泌药物治疗。

1.3 评价标准

肿瘤的测量采用乳腺超声检查在癌灶范围最大层面上测量其最大径。对于多灶癌则按RECIST标准测量每个癌灶的最大径线并计算其总和，以此作为该癌灶的最大径线。实体瘤评价标准疗效评价按实体瘤的疗效评价标准（RECIST）评价[4]：完全缓解（complete response，CR）：所有目标病灶消失。部分缓解（partial response，PR）：基线病灶长径总和缩小≥30%。疾病稳定（stable disease，SD）：基线病灶长径总和有缩小但未达PR 或有增加但未达PD。疾病进展（progressive disease，PD）：基线病灶长径总和增加≥20%或出现新病灶。CR+PR为客观缓解情况（objective response，OR）。病理完全缓解（pathological complete response，PCR）：乳腺和腋窝淋巴结手术标本病理检查无浸润性癌细胞残余。

1.4 统计学方法

采用SPSS20.0统计学软件，通过一般线性模型（General Linear Model）的Repeated Measures过程实现重复测量资料的方差分析，并用Bonferroni法实现组间两两比较，通过球形检验（Mauchlys Test of Sphericity）的结果判断重复测量数据之间是否存在相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 TNM分期改变情况

19例患者6周期新辅助化疗后，达到CR患者3例（15.8%），PR患者11例（57.9%），SD患者5例（26.3%），有效例数CR+PR为14例（73.7%），PCR患者3例（15.8%）。新辅助化疗前患者TNM分期，Ⅱa期1例，Ⅱb期6例，Ⅲa期5例，Ⅲb期1例，Ⅲc期5例，Ⅳ期1例，其中11例（57.89%）患者在新辅助化疗后达到降期。

2.2 肿块大小改变情况

球形检验结果显示P=0.04<0.05，说明新辅助化疗过程中各组间肿块大小存在相关性。重复测量的数据分析显示，乳腺癌肿块大小随着新辅助化疗周期呈逐渐缩小的趋势（P=0.00<0.05，图1）。

新辅助化疗前、化疗2、4、6周期后肿块均值用SPSS 20.0统计学软件进行Bonferroni法组间两两比较，结果显示组间肿块大小差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

3 讨论

乳腺癌是一种全身性疾病，严重威胁着女性的身体健康及心理健康，其发病率及死亡率均呈上升趋势，而且逐渐年轻化[5]。手术治疗仅能切除原发灶及区域淋巴结组织，而导致乳腺癌发生转移复发的根源则是一些亚临床的微小转移病灶，Fisher等[6]发现切除肿瘤之后，外周循环血中生长因子的水平升高，从而加速微小转移灶的扩散，这将极大机率提升了肿瘤的复发转移率，所以尽早使用化疗药物治疗，可以防止肿瘤微小转移灶加速增长的现象，同时也使肿瘤细胞产生耐药的概率有所降低[7]。另外，新辅助化疗能够缩小肿瘤原发灶，降低临床分期，使先前无法手术的患者能进行手术切除，并提高保乳率，提高女性的生活质量与自信。据NSABP B-18试验报道[8]，新辅助化疗使临床缓解率高达77%，保乳率较术后化疗保乳率高8%。而新辅助化疗达到pCR患者的生存期比未达到pCR有明显提高[9]。因此新辅助化疗已经成为局部晚期乳腺癌的标准治疗方案之一。

虽然新辅助化疗已经广泛应用于临床，但目前尚无统一的标准化化疗方案和疗程。目前蒽环类和多西紫杉类已成为目前乳腺癌综合治疗中最常用且最有效的化疗药物[10，11]，多西他赛是紫杉醇类药物中一种半合成紫杉醇类药物，最先用于局部晚期乳腺癌的化疗药物，能加强微管蛋白聚合及抑制微管解聚作用，形成稳定的非功能性微管束，从而破坏肿瘤细胞的有丝分裂；表柔比星属蒽环类药物，是细胞周期非特异性药物，进入细胞核后破坏DNA模板，影响mRNA合成，从而抑制细胞增殖。紫杉醇类联合蒽环类药物具有更高的无病生存率和总生存率，尤其是淋巴结阳性患者的获益更大[12]，所以TEC方案是局部晚期乳腺癌的常用化疗方案，它可以明显提高可切除的腋窝淋巴结阳性乳腺癌患者的5年无病生存期和总生存[13]。

另外，对于新辅助化疗术前疗程目前尚无定论，大多主张术前进行4～6周期化疗，治疗周期过长可能延长手术时间，周期过短可能因治疗不足而达不到预期效果[14]。本组病例新辅助化疗方案选用TEC方案，研究结果显示随着化疗周期的增加，原发灶呈逐渐减小的趋势，新辅助化疗4周期后患者CR率为5%，而6周期后PCR率为15.8%，其中评估手段采用多普勒超声和核磁共振联合[15]。ABCSG-14[14]的研究结果也表明，6周期ED方案的新辅助化疗比3周期化疗可以显著提高PCR率。蒽环联合紫衫类化疗方案的新辅助化疗后，PCR率约为15%～34%[16，17]。NSABPB-27研究表明新辅助化疗达到PCR的患者5年生存率显著高于非PCR患者（92% vs 80%）。Han S等[18]认为增加2周期ED方案新辅助化疗，PCR率可以从11%升高至24%。毕清等[19]研究结果显示新辅助化疗4周期较2周期可明显提高ⅢA 期乳腺癌患者的无进展生存率及5年总生存率，所以我们认为术前3～4周期的新辅助化疗可能是不足的，随着化疗周期的延长可以达到更高的PCR率，从而改善患者预后。另外，新辅助化疗使肿瘤原发病灶缩小，临床缓解率达77%，可显著提高保乳率[8]。

本研究中，患者6周期新辅助后临床缓解率为73.7%，随着化疗周期的延长，原发病灶呈逐渐缩小的趋势，6周期后原发灶的直径显著小于4周期化疗后，肿块的缩小可以进一步扩大保乳手术的适应症，为更多的患者提供保乳的机会。但长周期的化疗必然会发生高几率的毒副反应，如白细胞骤降、脱发、胃肠道反应、肝功能损害、心脏毒副作用等，故而临床医生在使用该化疗方案时需严密监测患者血液指标[20]。

综上所述，经过本次临床研究，我们认为对于局部晚期的乳腺癌患者，随着TEC方案化疗周期的延长，原发灶呈逐渐缩小的趋势，可能获得更高的PCR率和保乳率。所以应该在临床条件允许的情况下尽量延长TEC方案新辅助化疗的疗程。不过由于病例数较少，还有待于大样本研究进一步验证其准确性。

[参考文献]

[1] 黄哲宙，陈万青，吴春晓，等. 北京，上海，林州和启东地区女性乳腺癌发病及死亡的时间趋势[J]. 肿瘤，2012， 32（8）：605-608.

[2] 陈峰，沈霞平，边林莉，等. TE方案与TEC方案在乳腺癌新辅助化疗中的疗效比较[J]. 中国肿瘤，2013，22（11）：926-929.

[3] Jordi，Rodon，Charlotte D，et al. A phase I pharmacokinetic study of bexarotene with paclitaxel and carboplatin in patients with advanced non-small cell lung cancer（NSCLC）[J].Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2012，69（3）：825-834.

[4] Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，et al. New response evaluation criteria in solid tumours：Revised RECIST guideline（version 1.1）[J]. European Journal of Cancer，2009， 45（2）：228-247.

[5] Siegel Rebecca，Naishadham Deepa，Jemal Ahmedin. Cancer statistics，2013[J]. CA：A Cancer Journal For Clinicians，2013，63（1）：11-30.

[6] Fisher B，Gunduz N，Coyle J，et al. Presence of a growth-stimulating factor in serum following primary tumor removal in mice[J]. Cancer Research，1989，49（8）：1996-2001.

[7] 牟鹏. 乳腺癌新辅助化疗的研究进展[J]. 中国普外基础与临床杂志，2011，18（9）：1011-1016.

[8] Fisher E，Wang J，Bryant J，et al. Pathobiology of preoperative chemotherapy. Findings from the national surgical adjuvant breast and bowel protocol（NSABP）B-18[J]. Cancer，2002，95（6）：681-695.

[9] Rastogi P，Anderson SJ，Bear HD，et al. Preoperative chemotherapy：Updates of national surgical adjuvant breast and bowel project protocols B-18 and B-27[J]. Clin Oncol，2008，26（5）：778-785.

[10] 张伟军. 新辅助化疗治疗三阴性乳腺癌的疗效及预后对比分析[J]. 中国现代医生，2014，52（16）：137-139.

[11] 陆圣雄. 乳腺癌新辅助化疗近期疗效分析[J]. 中国热带医学，2014，14（9）：1111-1113.

[12] Nabholtz J-M，Falkson C，Campos D，et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer：results of a randomized，multicenter，phase Ⅲ Trial[J]. Journal of Clinical Oncology，2003，21（6）：968-975.

[13] 郭立伟，黄自明，王蓉，等. 多西紫杉醇对可切除的淋巴结阳性乳腺癌的疗效分析[J]. 现代肿瘤医学，2014， 22（8）：1863-1867.

[14] Steger GG，Galid A，Gnant M，et al. Pathologic complete response with six compared with three cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel and granulocyte colony-stimulating factor in operable breast cancer：Results of ABCSG-14[J]. Journal of Clinical Oncology，2007，25（15）：2012-2018.

[15] 刘素玲. 多普勒超声应用于新辅助化疗治疗乳腺癌疗效评估中的作用研究[J]. 中国现代医生，2013，51（22）：65-66.

[16] Smith IC，Heys SD，Hutcheon AW，et al. Neoadjuvant chemotherapy in breast cancer：Significantly enhanced response with docetaxel[J]. Journal of Clinical Oncology，2002，20（6）：1456-1466.

[17] Kaufmann M，Hortobagyi GN，Goldhirsch A，et al. Recommendations from an international expert panel on the use of neoadjuvant（primary）systemic treatment of operable breast cancer：An update[J]. Journal of Clinical Oncology，2006，24（12）： 1940-1949.

[18] Han S，Kim J，Lee J，et al. Comparison of 6 cycles versus 4 cycles of neoadjuvant epirubicin plus docetaxel chemotherapy in stages Ⅱ and Ⅲ breast cancer[J]. European Journal of Surgical Oncology，2009，35（6）：583-587.

[19] 毕清，任宏轩，田青，等. 新辅助化疗周期数对Ⅲ期乳腺癌预后的影响[J]. 中国误诊学杂志，2011，11（18）：4381-4382.

[20] 蔡铭，高艳丽，李孟圈. TA方案在乳腺癌新辅助化疗中的疗效观察[J]. 河南医学研究，2015，24（8）：123-124.

（收稿日期：2016-01-22）