马丽洁　李忠心　刘　婧　赵素梅

(首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科，北京 100020)



低钙透析对低甲状旁腺激素血液透析患者矿物质及骨代谢的影响

马丽洁李忠心刘婧赵素梅*

(首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科，北京 100020)

【摘要】目的 低钙透析对低甲状旁腺激素血液透析患者甲状旁腺激素及骨代谢的影响。方法选取70例血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid,iPTH)<100 pg/ mL的维持性血液透析患者。应用1.25 mmol/L钙浓度透析液进行血液透析治疗，随访1年。常规检测生化指标——血钙、血磷、血清碱性磷酸酶(alkaline phosphatase,ALP)，化学发光法检测iPTH、骨钙素(osteocalcin, OC)、I型前胶原氨基末端前肽(procollagen type I amino-terminal propeptide, PINP)、β胶原蛋白(β-crosslaps, β-CTX)，观察患者应用1.25 mmol/L钙浓度透析液前及应用后1、3、6、12个月时血钙、血磷、ALP、iPTH变化以及OC、PINP、β-CTX等骨代谢指标的变化。结果1)血清iPTH浓度于应用1.25 mmol/L钙浓度透析液3个月后显著升高(P<0.001)；2)更换透析液后各时间点与更换前比较，血清OC浓度、PINP浓度及β-CTX浓度于更换1个月后显著升高，差异有统计学意义(P<0.001)；3)OC浓度变化与年龄呈负相关(r=-0.816，P<0.001)、与基线iPTH浓度呈正相关(r=0.673，P=0.037)；β-CTX浓度变化与年龄呈负相关(r=-0.718，P<0.001)、与基线iPTH浓度吴正相关(r=0.651，P=0.020)；4)更换透析液前基线血清iPTH浓度(P<0.001)、糖尿病史(P=0.012)是iPTH改善的独立影响因素。结论低钙透析可以改善低甲状旁腺激素患者iPTH浓度，升高OC、PINP及β-CTX浓度，增加骨代谢，是治疗低转运骨病的有效方法。

【关键词】骨代谢；低钙透析；低甲状旁腺激素；血液透析

在终末期肾脏病(end stage renal disease，ESRD)患者中，由于钙磷代谢紊乱，维生素D缺乏，甲状旁腺激素(parathyroid,PTH)受体敏感性下降等多种因素，最终导致肾性骨病，严重影响患者生活质量。近十年来，由于高龄化和糖尿病的增多，低转运骨病的比例逐渐升高，甚至有报道[1-2]在血液透析中占21%～60%。低转运骨病由于骨形成率及吸收率减低，对钙的缓冲能力下降，更易导致异位钙化，增加患者病死率[3]。低甲状旁腺激素血症既是低转运骨病的重要特征，也是其发生的重要因素[4]，临床上可应用低钙透析改善PTH的过度抑制[5]，但对此类患者骨代谢指标的影响未见报道。本研究旨在探讨应用1.25 mmol/L钙浓度透析液对患者骨钙素(osteocalcin，OC)、I型前胶原氨基末端前肽(procollagen type I amino-terminal propeptide，PINP)、β胶原蛋白(β-crosslaps，β-CTX) 等骨代谢指标的影响。

1资料与方法

1.1研究对象

入选2012年11月至2013年9月于首都医科大学附属北京朝阳医院血液净化中心进行维持性血液透析的(maintenance hemodialysis，MHD)患者为研究对象。入选标准：①连续2次血清全段甲状旁腺激素(intact parathyroid，iPTH)<100 pg/mL，且血清校正钙≥2.15 mmol/L；②透析时间≥3个月,每次透析4 h，3次/周，KT/V ≥ 1.3；③无明显酸碱平衡紊乱及营养不良，无甲状旁腺及肾上腺手术史，未应用糖皮质激素、雌激素、二磷酸盐等影响骨代谢药物；④除外严重肝病、凝血功能障碍，6个月内急性心脑血管病史，严重营养不良，骨肿瘤、多发性骨髓瘤及其他恶性肿瘤等疾病；共有70例MHD患者入选，其中男性37例，女性33例，年龄59～81岁，透析时间15～119个月；慢性肾小球肾炎25例，糖尿病肾病30例，间质性肾炎2例，高血压肾病5例，病因不详8例。患者使用日机装DBB-26或DBB-27透析机，德国费森F7聚砜膜透析器；威高公司碳酸氢盐透析液；血管通路为自体前臂动静脉内瘘。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1实验设计

低钙透析方案：进入观察前患者均使用钙浓度为1.5 mmol/L透析液, 入组后透析液钙由1.5 mmol/L更换为1.25 mmol/L，常规低通量血液透析治疗，其他透析参数不变，随访1年。自身前后对照观察患者更换透析液钙浓度前、更换后1、3、6、12个月生化指标、血清iPTH及骨代谢指标变化，以及应用低钙透析液后发生低血压、肌肉痉挛、心律失常等不良反应情况。记录患者性别、年龄、身高、透析时间、原发病、是否接受碳酸钙治疗、是否有糖尿病等。

1.2.2实验方法

透析前清晨空腹采取外周血，常规检测血钙(calcium, Ca)、血磷(phosphorus, P)、碱性磷酸酶(alkaline phosphatase, ALP)、血清白蛋白(albumin，ALB)、化学发光法(罗氏E601电化学发光分析仪)检测血清iPTH、OC、PINP、β-CTX浓度。校正钙(mmol/L)=血清总钙(mmol/L)+0.02×[47-血清白蛋白(g/L)]。

1.2.3骨化三醇及碳酸钙应用

应用1.25 mmol/L钙浓度透析液前患者均不应用骨化三醇，应用低钙透析治疗期间若iPTH>300 pg/ mL，根据钙磷浓度及iPTH浓度予以骨化三醇治疗。患者可口服碳酸钙作为磷结合剂，用量0.75～1.5 g，每天3次。

1.3统计学方法

2结 果

2.1患者一般资料及临床症状

患者一般情况详见表1。开始应用1.25 mmol/L钙浓度透析液1周内，3例患者发生低血压，5例患者发生肌肉痉挛，继续试验研究，1周后患者症状消失，未有其他严重不良反应。

表1　患者一般资料

2.2 生化指标及血清iPTH变化

患者应用1.25 mmol/L钙浓度透析液后血钙较应用前明显下降，血清iPTH浓度较应用前明显升高，血清ALP浓度升高，差异有统计学意义，血磷未见明显变化，详见表2。所有患者应用低钙透析治疗期间未出现iPTH>300pg/mL，未应用骨化三醇治疗。

2.3 骨代谢指标的变化

患者应用1.25 mmol/L钙浓度透析液后1个月开始，血清OC浓度、PINP浓度、β-CTX浓度较应用前明显升高，差异有统计学意义，详见表3。

2.4 骨代谢指标变化的相关分析

直线相关分析各骨代谢指标变化与患者年龄、性别、透析时间、糖尿病史，应用1.25 mmol/L钙浓度前血钙、血磷、血清白蛋白、基线血清iPTH之间相关关系。OC变化与年龄呈负相关(r=-0.816，P<0.001)，与基线iPTH浓度呈正相关(r=0.673，P=0.037)；β-CTX变化与年龄呈负相关(r=-0.718，P<0.001)，与基线iPTH浓度呈正相关(r=0.651，P=0.020)；PINP变化与上述各因素无显著相关。

2.5PTH改善的影响因素

以血iPTH>150 pg/mL为标准将患者分为2组，构成因变量，将可能的影响因素包括年龄、性别、透析时间、糖尿病史、应用1.25 mmol/L钙浓度透析前血钙、血磷、血清白蛋白、基线血清iPTH浓度作为自变量进行Logistic回归分析。结果显示更换透析液前基线血清iPTH浓度、糖尿病史是PTH有效改善的独立影响因素，详见表4。

3讨论

随着MHD患者生存时间延长，常存在严重的矿物质及骨代谢紊乱，严重影响患者生存质量[6]。既往研究[1]主要关注继发性甲状旁腺功能亢进引起的肾性骨病，但近年来，在MHD患者中，随着高龄患者比例增加、糖尿病增加、含钙磷结合剂和维生素D的广

表2　低钙透析液应用前后生化指标及iPTH变化

*P<0.05vsbaseline;△P<0.05vsafter 1 month;▲P<0.05vsafter 3 months;#P<0.05vsafter 6 months;iPTH：intact parathyroid; Ca：serum calcium; P：phosphorus; ALP：alkaline phosphatase.

表3　应用低钙透析液前后骨代谢指标变化

表4　Logistic回归分析

泛应用以及甲状旁腺切除手术等多种因素影响，继发性甲状旁腺功能减低致低转运骨病的发生率明显增加。低转运性肾性骨病患者由于骨形成率和重吸收率下降，对钙的缓冲能力和处理额外钙负荷能力下降，因此更容易导致异位钙化，增加心血管疾病的发生率和病死率[7]。

高钙血症是导致低转运骨病的重要医源性因素，一方面由于应用含钙磷结合剂和维生素D，导致肠道钙吸收增加；另一方面有报道透析液钙浓度达1.5 mmol/L即为正钙平衡，导致血钙升高[8]，控制高钙血症，可以改善骨转运，提高骨生成率，并可减少相关的血管钙化[8-9]。低转运骨病治疗的一个重要措施是低钙透析，Spasovski等[10]报道52例iPTH<100 pg/ mL的血透患者使用含钙1.25 mmol/L透析液iPTH浓度较研究前明显升高。本研究也观察到，应用低钙透析后3个月iPTH浓度显著升高，这可能是由于透析中钙负荷减低，降低了高钙对PTH分泌的抑制。同时，应用低钙透析后，患者血钙浓度明显下降，血磷浓度未见显著变化，也为患者应用含钙磷结合剂和减少高血钙导致的异位钙化等提供了更好的条件。本研究中未观察到患者应用低钙透析后出现严重不能耐受的低血压、心律失常、肌肉痉挛等不良反应，可见低钙透析相对安全。

对于无动力骨病诊断的金标准仍为骨活检，表现为骨形成率和骨吸收率减低。但由于骨活检为有创性检查，临床应用较局限，而MHD患者iPTH浓度仅能部分反映骨组织学变化。研究[11]报道，iPTH<150 pg/ mL对低转运骨病的阳性预测值为83%，需结合其他骨代谢指标综合评估。本研究即是基于这一原因，对低转运骨病的MHD患者应用低钙透析后骨代谢指标的变化进行探讨，全面了解低钙透析对低转运骨病的影响。OC能反映成骨细胞的活性和骨转换浓度[12]，是成熟成骨细胞合成的一种骨非胶原蛋白，且OC浓度与骨活检骨组织形态学指标呈显著正相关[13]。PINP也是骨形成更为特异和敏感的指标。β-CTX是I型胶原C端肽的主要成分，是评价破骨细胞活性和骨吸收的最有价值的指标之一[12]。监测CKD患者骨代谢指标可以更好的评估治疗效果，预测骨折风险[14]。本研究中患者OC、PINP、β-CTX浓度于应用低钙透析后1个月开始升高，是由于降低了高钙对低转运骨病患者成骨和破骨作用的抑制作用，使骨代谢增强。笔者还观察到OC、PINP、β-CTX浓度升高早于PTH升高，Hamano等[15]也得出类似结论，可见骨代谢变化与PTH变化不完全平行，成骨和破骨代谢改善早于PTH改善。相关分析显示△OC、△β-CTX与基线PTH浓度呈正相关，因此治疗前PTH浓度越低，治疗后改善越差。回归分析中除基线PTH浓度外，糖尿病是PTH改善的独立影响因素。这可能是由于糖尿病本身是低转运骨病的高发因素。糖尿病患者PTH浓度过低一方面是由于糖尿病可以直接损伤成骨细胞，减少骨的质量；另一方面可通过抑制PTH分泌和增加骨胶原的晚期糖基化终末产物，诱导成骨细胞凋亡来减少骨转运和降低骨质量[16]，因此伴有糖尿病的低转运骨病患者应用低钙透析效果较差[17]。既往有报道[18]PTH改善与患者血白蛋白浓度相关，但本研究未见类似结果，这可能与本研究对象营养状况较好，基线白蛋白浓度较高有关。本研究还存在一些不足之处，如没有设置对照组，入选前研究对象没有进行洗脱，均会对研究结果造成影响。

综上，低钙透析可以刺激iPTH分泌，改善低转运骨病的血液透析患者iPTH浓度，升高OC、PINP及β-CTX浓度，增加受抑制的骨代谢，提高患者生活质量，是治疗低转运骨病的有效方法。

4参考文献

[1]Malluche H H，Mawad H，Monier-Faugere M C.The importance of bone health in end-stage renal disease：out of the frying pan，into the fire?[J]. Nephrol Dial Transplant，2004，19 Suppl 1：i9-13.

[2] Jeloka T, Mali M, Jhamnani A, et al.Are we overconcerned about secondary hyperparathyroidism and underestimating the more common secondary hypoparathyroidism in our dialysis patients? [J]. J Assoc Physicians India,2012，60:102-105.

[3]Iwasaki Y, Yamato H, Nii-Kono T,et al.Insufficiency of PTH action on bone in uremia[J]. Kidney Int suppl，2006 (102)：S34-S36.

[4] Moe S，Drueke T，Cunningham J，et al.Definition，evaluation，and classification of renal osteodystrophy：a position statement from Kidney Disease：Improving Global Outcomes(KDIGO)[J].Kidney Int，2006，69(11)：1945-1953.

[5] Salusky I B, Goodman W G. Adynamic renal osteodystrophy: is there a problem? [J].J Am Soc Nephrol，2001，12(9)：1978-1985.

[6]中华医学会肾脏病学分会.慢性肾脏病-矿物质和骨异常诊治指导[J]. 中华肾脏病杂志，2014，30(Z1):20-30.

[7] Rhee H，Song S H，Kwak I S，et al. Persistently low intact parathyroid hormone levels predict a progression of aortic arch calcification in incident hemodialysis patients[J].Clin Exp Nephrol，2012，16(3)：433-441.

[8] Bosticardo G，Malberti F，Basile C，et al.Optimizing the dialysate calcium concentration in bicarbonate haemodialysis[J].Nephrol Dial Transplant，2012，27(6)：2489-2496.

[9] Frazao J M，Martins P.Adynamic bone disease：clinical and therapeutic implications[J].Curr Opin Nephrol Hypertens，2009，18 (4)：303-307.

[10] Spasovski G，Gelev S，Masin-Spasovska J，et al.Improvement of bone and mineral parameters related to adynamic bone disease by diminishing dialysate calcium[J].Bone，2007，41(4)：698-703.

[11]Barreto F C，Barreto D V，Moyses R M，et al. K/DOQI recommended intact PTH levels do not prevent low-turnover bone disease in hemodialysis patients[J].Kidney Int，2008，73(6)：771-777.

[12] Yoshimura N, Muraki S, Oka H, et al. Biochemical markers of bone turnover as predictors of osteoporosis and osteoporotic fractures in men and women: 10-year follow-up of the Taiji cohort[J]. Mod Rheumatol，2011，21(6):608-620.

[13]钱莹,陈晓农,朱萍，等. 25例高转换型肾性骨病的骨组织学研究[J]. 中国血液净化，2013，12(10): 535-536.

[14]Delmas PD.Markers of bone turnover for monitoring treatment of osteoporosis with antiresorptive drugs[J]. Osteoporos Int，2000， 11 Suppl 6：S66-S76.

[15]Hamano T, Oseto S, Fujii N, et al. Impact of lowering dialysate calcium concentration on serum bone turnover markers in hemodialysis patients[J]. Bone,2005， 36(5):909-916.

[16]顾波.终末期肾病低转运骨病的研究新进展[J]. 国际泌尿系统杂志,2011，31(5)693-695.

[17]万丽娟, 李春霖,龚燕平,等.代谢因素对老年男性骨转换生化标志物的影响分析[J]. 临床误诊误治，2015,28(5):93-96.

[18]邹建洲，刘中华，沈波，等. 低钙透析对低甲状旁腺激素血症血液透析患者骨盐代谢的影响[J]. 中华肾脏病杂志，2010，26(7):562-563.

编辑陈瑞芳

Effects of lowering dialysate calcium concentration on mineral metabolism and bone turnover in patients with low level of parathyroid hormone on hemodialysis

Ma Lijie, Li Zhongxin, Liu Jing, Zhao Sumei*

(DepartmentofNephrology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of dialysate with lowering calcium concentration on mineral metabolism and bone turnover in patients with low level of parathyroid hormone on hemodialysis.MethodsTotal 70 patients with iPTH<100 pg/mL were treated with DCa-1.25mmol/l dialysate for 1 year. Serum calcium, phosphorus, alkaline phosphatase(ALP) levels were determined by standard method. Their levels of serum intact parathyroid (iPTH), osteocalcin (OC), procollagen type I amino-terminal propeptide (PINP), β-crosslaps (β-CTX) were measured by Chemiluminescence. iPTH, OC, PINP, β-CTX, serum calcium, phosphorus, ALP were measured before and 1,3,6,12 months after the change of dialysate. ResultsAfter lowering D-Ca, serum iPTH levels progressively increased at 3 months(P<0.001), and serum OC, PINP, β-CTX levels increased at 1 months(P<0.001). In correlation analyses, the changes in OC and β-CTX correlated positively with baseline iPTH (OC ：r=0.673，P=0.037；β-CTX：r=0.651，P=0.020), and correlated negatively with age (OC ：r=-0.816，P<0.001；β-CTX：r=-0.718，P<0.001). In Logistic regression analysis, baseline iPTH, diabetes were independent factors of the improvement of iPTH level. ConclusionDialysate with lowering calcium concentration can improve PTH levels and stimulate bone metabolism.

【Key words】bone metabolism；low calcium dialysate；low parathyroid hormone；hemodialysis

(收稿日期：2015-12-25)

【中图分类号】R 692

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.023]

*Corresponding author， E-mail：zhaosumei1998@126.com

网络出版时间：2016-04-1221∶14网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2114.058.html

· 临床研究 ·