王　琳　袁海宁　贾竑晓　朱　虹　康玉春

(1. 北京鼓楼中医医院内科病房, 北京 100089; 2.首都医科大学附属北京安定医院4区,北京 100088; 3. 北京中医药大学,北京 100029; 4.北京市朝阳区第三医院门诊,北京 100025)



“白虎消迟汤”治疗迟发性运动障碍疗效总结

王琳1袁海宁2*贾竑晓2，3朱虹2康玉春4

(1. 北京鼓楼中医医院内科病房, 北京 100089; 2.首都医科大学附属北京安定医院4区,北京 100088; 3. 北京中医药大学,北京 100029; 4.北京市朝阳区第三医院门诊,北京 100025)

【摘要】目的探讨白虎消迟汤治疗迟发性运动障碍的疗效。方法共60例符合迟发性运动障碍诊断的患者随机数字表法分入白虎消迟汤或异丙嗪治疗组，疗程8周，进行随机对照研究。使用异常不自主运动评定量表评定治疗前后不自主运动的变化情况。采用阳性和阴性综合征量表 (Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)和不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale， TESS)进行精神症状、药物不良反应的评定。对迟发性运动障碍的患者特征进行统计描述。结果与使用异丙嗪组相比，白虎消迟汤可以明显改善迟发性运动障碍的症状(P<0.05)，治疗8周末症状改善更为明显。两组患者治疗前后 PANSS、TESS量表分值差异无统计学意义。结论白虎消迟汤对迟发性运动障碍有疗效。

【关键词】迟发性运动障碍；中药治疗；白虎消迟汤；异丙嗪

迟发性运动障碍(tardive dyskinesias,TD)是抗精神病药物治疗过程中一种特殊而持久的锥体外系反应。主要表现包括扭转痉挛，角弓反张，斜颈，手足徐动，舞蹈样动作等。一旦出现，治疗较为困难，给患者带来明显的痛苦。临床上常采用异丙嗪、银杏叶制剂、维生素E等药物治疗迟发性运动障碍[1]，但仅仅少数患者有效，成为精神科治疗的难点之一。王彦恒老中医经过数十年临床探索，提出迟发性运动障碍属于中医“药毒”的范畴，为热毒伤阴所致，临床上使用 “清热养阴解毒”法(主方白虎消迟汤)治疗，取得了较好疗效。

为了系统总结王老的临床经验，对2011年至2014年间在首都医科大学附属北京安定医院中医门诊、鼓楼中医院中医门诊治疗的共60例迟发性运动障碍患者进行了研究，观察使用白虎消迟汤治疗后迟发性运动障碍的变化情况，为迟发性运动障碍患者的中医药治疗提供临床依据。

1资料和方法

1.1临床资料

1) 入组标准：所有研究对象均为2011年9月至2014年9月在首都医科大学附属北京安定医院、鼓楼中医院名医馆就诊的精神分裂症患者。年龄18～80岁，根据国际疾病分类与诊断标准(International Classification of Diseases 10th Revision， ICD-10)[2]诊断为精神分裂症。目前精神症状平稳，阳性和阴性症状量表 (Positive and Negative Syndrome Scale， PANSS)分值≤50分。治疗过程中原有的抗精神病药物不变。

2) TD 诊断工具与标准采用 Schooler和 Kane 制定的研究用持续性TD诊断标准 :即异常不自主运动评定量表(Abnormal Involuntary Movement Scale， AIMS)至少 1项评分≥3分或至少2项评分>2分,且持续时间≥ 3个月。

3)排除标准：排除其他原因所致的口面部异常运动及伴有脑部器质性疾病者，排除其他原因所致的不自主运动障碍。

1.2试验分组

将入组患者根据随机数字表分至白虎消迟汤治疗组或异丙嗪治疗组。所有患者治疗过程中原有的抗精神病药物保持不变。白虎消迟汤为中药汤剂，主要成分有菊花、丹参、生石膏、生地、葛根、茵陈。每日1剂，早晚分服。异丙嗪治疗组合并使用异丙嗪治疗，25毫克每日3次。

1.3观察指标及测定方法

在治疗的基线、第4周末、第8周末采用国际常用的研究迟发性运动障碍的AIMS的分值变化来评估中药治疗迟发性运动障碍的疗效；使用能全面覆盖精神分裂症症状的PANSS评定精神症状变化，使用美国国立精神卫生研究院(the National Institute of Mental Health， NIMH)编制的不良反应量表(Treatment Emergent Symptom Scale， TESS)进行全面不良反应的评估。

1.4统计学方法

2结果

2.1患者一般资料

研究组(白虎消迟汤治疗组)共30例，其中男性8例(26.7%)，女性22例(73.3%),平均年龄(33.8±16.1)岁；病程为7～240个月，中位数为58.7个月；开始治疗时TD持续时间为3～48个月，中位数为6个月。中途失访者1例。

对照组(异丙嗪治疗组)共30例，其中男性13例(43.3%)；女性17例(56.7%)；患者平均年龄为(35.5±18.1)岁；病程为12～241月，中位数为56.4个月；在进入研究前，患者的迟发性运动障碍持续时间从3～72个月不等，中位数为8.5个月。中途失访者2例。

两组患者的年龄、总病程、迟发性运动障碍持续时间差异无统计学意义(P>0.05),两组患者的性别构成比差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2治疗不同时间点AIMS、PANSS、TESS分值比较

对于AIMS分值，分组和时间的差异均有统计学意义(F分组=4.055，P分组<0.05；F时间=78.560,P时间<0.01)；而且时间与分组间有交互作用(F分组×时间=20.227,P分组×时间<0.01)。进一步分析表明，中药组从第4周起各时点AIMS分值较基线有显著性下降，到第8周这种差异有统计学意义(P<0.01)；异丙嗪组第4周AIMS分值与基线比差异无统计学意义，第8周明显下降(P<0.01)。进行独立样本t检验的组间比较，两组的基线AIMS分值差异无统计学意义，第8周治疗组的 AIMS分值显著低于对照组(P<0.017)。AIMS量表的减分值有临床意义。详见表1。

表1　合并中药组与合并异丙嗪治疗前后

*P<0.05，**P<0.01vscontrol group；##P<0.01vsbaseline; AIMS: Abnormal Involuntary Movement Scale.

对于PANSS量表分值，时间的差异有统计学意义(F时间=8.918,P时间<0.01)，分组的差异无统计学意义(F分组=0.369，P>0.05)，时间和分组有交互作用(F分组×时间=3.210，P分组×时间<0.05)。进一步分析表明，中药组从第4周起各时点PANSS分值较基线降低(P<0.05)，到第8周降低更为明显(P<0.01)；异丙嗪组第4周、第8周PANSS量表分值与基线相比差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表2　合并中药组与合并异丙嗪治疗前后PANSS分值比较

#P<0.05，##P<0.01vsbaseline; PANSS: Positive and Negative Syndrome Scale.

对于TESS量表分值，时间差异有统计学意义(F时间=43.541,P时间<0.01),分组差异无统计学意义(F分组=0.173,P>0.05)，时间和分组有交互作用(F分组×时间=11.845,P分组×时间<0.01)。组内比较，中药组在第4周、第8周的TESS评分较基线均明显降低，第8周TESS评分较第4周也明显降低(P<0.01)，而西药组在第4周、第8周TESS评分较基线有明显降低，第8周较第4周差异无统计学意义。详见表3。

表3　合并中药组与合并异丙嗪治疗前后TESS分值比较

##P<0.01vsbaseline； TESS: Treatment Emergent Symptom.

3讨论

本研究显示，与使用异丙嗪治疗的患者相比，使用中药汤剂白虎消迟汤治疗的患者，迟发性运动障碍的改善更为显著，治疗的第4周末两组患者的疗效差异有统计学意义和临床意义，到了第8周这种差异持续而且更为明显。中药组治疗前后PANSS减分值在4分以内，缺乏临床统计学意义，但是可以提示中药组对于精神症状有潜在的改善作用。在治疗的终点，研究组的药物不良反应有较对照组更少的趋势，更有利于患者的康复。

根据中医理论，白虎消迟汤之所以有效在于它针对于产生迟发性运动障碍的病机，“药物毒邪，始发于胃，并发于脾，侵及脏腑，病势多途，筋骨受损，伤正毁形，诸病皆生”[3-4]。即迟发性运动障碍的产生，与体内药物毒邪，损伤脏腑功能失调有关。其邪内侵，首犯脾胃，最终损伤肝肾，肝肾不足，筋脉失养，出现迟发性运动障碍的症状群。故使用白虎消迟汤治之。白虎消迟汤为经验方，其组成：菊花、丹参、生石膏、生地、葛根、茵陈。方中首选生石膏，清热存津，清除毒热之邪；阳明热盛必伤津液，故方中生地滋阴清热，葛根清热生津解痉，菊花、丹参、茵陈清热凉血减毒，诸药配伍下，使脾胃运化功能正常，则脾胃所运化津液内升至头面四肢，头面的口、舌、颊三联征，及四肢不自主的运动症状得到缓解。其中，对于20～45岁的患者，病程不超过半年者疗效较为理想，其因是正气津液受损程度较轻有关。

迟发性运动障碍发病机制有多种学说，包括多巴胺受体超敏学说、神经毒性学说、γ-氨基丁酸学说、纹状体功能紊乱学说等[5]。其中之一为神经毒性学说，即多巴胺在中枢由单胺氧化酶代谢为二羟苯乙酸,然后再进一步代谢为高香草酸。在前一步代谢中产生的副产品有过氧化氢,后者生成超氧自由基,对神经细胞膜、蛋白质以及其他细胞成分造成破坏,进而导致神经元功能异常，出现迟发性运动障碍。而现代药理学研究已经证实，白虎消迟汤中的主要成分均有抗氧化，清除自由基的作用，如生石膏有消炎作用[6]，菊花有抗氧化作用[7]，配伍生地中的总多酚，也有较强的抗氧化作用[8]；丹参酮对羟基自由基、超氧阴离子自由基以及亚硝酸盐具有不同程度的清除能力[9], 茵陈的有效成分有抗氧化和保肝作用[10]。而葛根是一种生津清热解痉的传统中药，主要含有葛根素、大豆黄酮苷、花生素等化学成分。具有较强的抗氧化等多种药理活性[11]。以上药物配伍，增加机体的抗氧化，清除自由基的作用，推测因此能改善迟发性运动障碍的症状。

迟发性运动障碍主要见于长期服用大剂量抗精神病药的患者，减量或停服后最易发生。Cloud等[12]回顾了其诊所2006～2009年诊断的所有迟发综合征患者，非典型抗精神病药物导致迟发综合征的风险较低，但仍然有一定风险——大约每年0.8%，而传统抗精神病药物的这一概率为5.4%。本研究中，引起迟发性运动障碍的药物包括利培酮、奥氮平、齐拉西酮、帕利哌酮针剂、氨磺必利、阿立哌唑，涵盖了大部分的非典型抗精神病药物，提示临床医生应该对患者用药早期的耐受情况加以密切关注[13]。

美国神经病学会在2013年发布了迟发性综合征的循证治疗指南，根据证据等级，主要推荐如下的治疗措施[14]。氯硝西泮和银杏叶可以改善症状，为B级证据。利培酮可能改善症状但是不作为推荐药物；不推荐地尔硫卓作为TD的治疗药物(B级证据)。不推荐加兰他敏和二十碳五烯酸作为治疗药物(C级证据)。其他的药物治疗措施包括肉毒素治疗，电休克治疗的证据尚不能支持或拒绝这些治疗方式(U级证据)。停用致病的药物或将典型多巴胺受体抑制剂改换成非典型多巴胺受体阻滞剂的临床数据不足，尚不能采用或拒绝使用(U级证据)。因此，迟发性运动障碍实为难治。

本研究使用白虎消迟汤治疗有效，说明迟发性运动障碍可以通过中药得到治疗，但对其潜在的机制需要进一步加以药理学和实验动物学等的研究，使研究结果得到进一步的推广。

本研究的患者在治疗8周时迟发性运动障碍的改善更为明显，提示中药治疗需要长程治疗，方可逐渐恢复。由于迟发性运动障碍相对病例较少，本研究为小样本单中心的研究，有可能对研究结果产生影响，因此本研究结论需要进一步扩大样本量，进行多中心双盲对照研究，并延长观察时间来加以更好的验证。还需要对于白虎消迟汤的药理作用机制加以深入研究，探讨其疗效与迟发性运动障碍发病原因的内在联系。

4参考文献

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编辑孙超渊

Therapeutic effect of the decoction of Baihuxiaochi combined with promethazine in the treatment of tardive dyskinesias

Wang Lin1, Yuan Haining2*, Jia Hongxiao2,3, Zhu Hong2, Kang Yuchun4

(1.InternistoftheGuLouHospitalofTraditionalChineseMedicineofBeijing,Beijing100089，China; 2.TheFouthWardofBeijingAndingHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100088，China；3.BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029，China; 4.Out-patientDepartmentofBeijingChaoyangThirdHospital,Beijing100025，China)

【Abstract】ObjectiveTo observe the effect of the decoction of Baihuxiaochi combined with Promethazine in the treatment of tardive dyskinesias. MethodsTotally 60 cases of tardive dyskinesias were divided into the control group or study group randomly. The control group was treated with Promethazine, while study group with Chinese medicine. The scores of Abnormal Involuntary Movement Scale(AIMS)and Positive and Negative Syndrome Scale(PANSS)，Treatment Emergent Symptom Scale(TESS)were observed and compared.ResultsAfter treatment，the scores of AIMS in study group decreased significantly in contract with control group (P<0.01).The decrease of AIMS scores began in the fourth week and kept bigger till the end of study. While the scores of PANSS and TESS had not significantly changes at the ending point in contrast with contral group. ConclusionThe decoction of Baihuxiaochi could treat the tardive dyskinesias.

【Key words】tardive dyskinesias; Chinese medicine; the decoction of Baihuxiaochi; promethazine

(收稿日期：2015-02-26)

【中图分类号】R 74

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.02.021]

*Corresponding author， E-mail：yuanhaining@hotmail.com

基金项目：国家中医管理局2012全国名老中医药专家传承工作室建设项目([2012]149)，国家临床重点专科(中医专业)建设项目(2100299)，国家中医药管理局“十二五”中医药重点学科([2012]174)， 中医药管理局科技发展基金项目(JJ2007-017)。This study was supported by National Natural Science Construction Program for Inheritance Office of National Famous Old Traditional Chinese Medicine Experts in 2012 ([2012]149), National Clinical Key Subject (Major of Chinese Medicine) Construction Project (2100299), Key Discipline of State Administration of Traditional Chinese Medicine in the ‘Twelfth Five-year’ Plan ([2012]174), State Administration of Traditional Chinese Medicine of People’s Republic of China(JJ2007-017).

网络出版时间：2016-04-1221∶03网络出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160412.2103.020.html

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