宗智慧，张恩立，袁　明，陶兆林

(蚌埠医学院，安徽蚌埠 233030)



唑来膦酸的合成工艺改进

宗智慧，张恩立，袁明，陶兆林

(蚌埠医学院，安徽蚌埠 233030)

[摘要]结合生产中的实际状况，在大量实验的基础上，对唑来膦酸的合成工艺进行了优化，探索出了符合工业化生产需求的唑来膦酸合成的新工艺，总收率达60%以上，并通过1H-NMR、(13)C-NMR对唑来膦酸的结构进行了表征。该工艺产率高，产品纯度好，磷酸化反应仅使用单一含磷试剂，反应条件简单、温和，易于操作，环境友好，适于工业化生产。

[关键词]唑来膦酸；合成；工艺研究

唑来膦酸(zoledronic acid)是瑞士诺华公司研发的第三代双膦酸盐类药物，主要用于治疗恶性肿瘤骨转移引起的骨痛和高钙血症，还可用于治疗paget骨病和骨质疏松等疾病，商品名为Zometa，化学名为[l-羟基-2-(1H-咪唑-l-基)亚乙基]二膦酸一水合物。文献报道[1-11]的各种唑来膦酸的合成方法由于收率较低，溶剂有毒、有腐蚀性或为管制试剂，原料价格较高或没有市售，需要特殊反应装置，反应固化严重，操作繁琐等问题，不符合绿色环保的需求，不利于工业化生产。针对上述不足，本文在前人工作的基础上，对该药物的合成工艺进行了详细的、系统的研究，开发出了唑来膦酸的新型合成工艺。该合成工艺总收率可达60%以上，产率高，产品纯度好，不需要使用固相转移催化剂，磷酸化反应仅使用单一含磷试剂，反应条件简单、温和，易于操作，环境友好，适于工业化生产。合成路线如图1所示。

图1　唑来膦酸的合成路线