周娴颖+周莉+孙祖越

[摘要]多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一种异质性内分泌紊乱性疾病，以高雄激素、胰岛素抵抗和持续无排卵为特征，是青春期和育龄期妇女常见的内分泌系统与代谢系统疾病之一，严重威胁着患者的健康。目前国内外西医主要通过降低雄激素、改善胰岛素抵抗、诱发排卵等手段改善患者症状，但西药不良反应较大，长期治疗不能为患者所接受。近年来中医药治疗PCOS已经取得了一定疗效，中医药具有多靶点、多环节、多途径效应，可以同时调节PCOS 患者内分泌与代谢紊乱，且相对安全。该文通过查阅临床和动物实验方面的文献，阐述了中医对PCOS的认识、用药分析和中药对PCOS治疗的药理学机制，发现中药在调节下丘脑-垂体-性轴功能、纠正性激素紊乱、影响基因及调控因子的表达、改善胰岛素抵抗、纠正糖脂代谢紊乱、改善子宫内膜容受性、提高妊娠率和改善卵巢形态等方面发挥作用。该文对中医对PCOS的认识及中医药在PCOS治疗方面的积极作用加以归纳总结，为中医药防治PCOS的推广应用提供科学依据。

[关键词]多囊卵巢综合征； 中药； 机制

[Abstract]Polycystic ovary syndrome （PCOS） is a heterogeneous endocrine disorder， which is characterized by hyperandrogenism， insulin resistance and chronic anovulation， and has become a serious threat to the health of adolescents and women of childbearing age.At present，lowering androgen， improving insulin resistance and inducing ovulation are the main methods adopted by doctors to treat the disease， but the adverse reactions of the western medicine and the long-term treatment are hard to be accepted by the patients. PCOS treated by traditional Chinese medicine has achieved a certain effect in recent years.Traditional Chinese medicine is relatively safe and has more effect in many links and targets in improving the symptom of endocrine and metabolic disorder in patients with PCOS. This paper expounds the traditional Chinese medicine pathogenesis of PCOS through clinical and experimental aspects of the literature research：correcting endocrine hormone disorder，the effects of the expression of gene and regulatory factors，improving insulin resistance，correcting lipid metabolic disorder，improving the pregnancy outcome and improving ovarian morphology to summarize the treatment of traditional Chinese medicine in PCOS research results in recent years.

[Key words]polycystic ovary syndrome； traditional Chinese medicine； mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162003

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是女性最常见的内分泌紊乱性疾病，是以高雄激素、胰岛素抵抗和持续无排卵为基本特征的内分泌代谢疾病，占育龄妇女的6%～20%^[1-2]，PCOS不孕症患者已占因排卵障碍性不孕症的50%～70%^[3]。PCOS临床表现主要有月经不调或闭经、不孕，且多伴有痤疮、黑棘皮症、多毛、肥胖等症状。随着年龄的增长，可有日益明显的胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）、高胰岛素血症和糖脂代谢异常，远期还可并发代谢综合征及乳腺癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤疾病^[4]。PCOS症状可持续女性一生，严重影响女性身心健康，是国内外研究的热点和难点。

目前国内外仍缺乏针对PCOS特异性治疗药物和手段，西医主要通过降低雄激素（如口服避孕药达英-35）、改善胰岛素抵抗治疗（如二甲双胍）、诱发排卵（如克罗米芬）等手段改善症状，但西药不良反应较大，长期治疗不能为患者所接受。近年来中医药治疗PCOS已经取得了一定疗效，中医治疗PCOS则以补肾、健脾、疏肝为主，佐以燥湿化痰、活血化瘀等，其多靶点、多环节、多途径效应、副作用小、治愈率高等优势已得到医学界及患者的认可^[5-6]。中药治疗PCOS的机制仍处于探索研究阶段，现将近年来中药治疗PCOS的相关实验及临床研究综述如下。

1 中医对PCOS病因病机的认识和用药分析

PCOS多属中医妇科学“肥胖闭经”范畴。根据其临床表现，相关论述散见于“闭经”、“不孕”、“月经后期”、“月经过少”等病证。近年来，中医妇科临床专家们对PCOS的研究日趋系统与成熟，多数学者认为PCOS的病机以肾虚痰湿为主，另外还有肾虚血瘀、脾肾两虚、肾虚肝郁、痰瘀互结^[7]。陈利生认为PCOS患者肾虚与痰湿相互夹杂，肾虚引发痰火，痰湿损伤肾阳；夏阳认为痰湿脂膜壅寒胞宫，冲任阻滞，发为月经稀发，闭经，不孕；龙绍玲提出PCOS的病因病机以肾虚为本，气血痰湿凝滞为标；谈勇认为阴阳失衡是PCOS的主要病因，调节肾的阴阳平衡是治疗本病的关键；褚玉霞提出PCOS是脾肾阳虚为本，气滞湿阻，痰瘀互结为标^[8]。

为了探析PCOS的病因病机，洪士翔^[9]对1992—2012年国内学术期刊中关于中医及中西医结合治疗PCOS的209篇文献进行研究，发现其中67.46%认为PCOS的发病与肾虚关系密切，62.20%认为其发病与痰有关，36.84%认为与血瘀有关，18.66%认为与肝脏有关，10.53%认为与脾肾两虚有关，5.26%认为单独是因脾脏所致。

文献中记载治疗PCOS的144味中药，分属于19个药物种类，依据《中药学》各论中的顺序，分别是解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、化湿药、利水渗湿药、温里药、理气药、消食药、止血药、活血化瘀药、化痰止咳平喘药、安神药、平肝熄风药、开窍药、补虚药、收涩药和解毒杀虫燥湿止痒药等。入选各种研究文献中治疗PCOS的药物排名前6位、频数相对较高的是：①补虚药（42.75%），常用补阳药有菟丝子、淫羊藿、巴戟天、鹿茸、补骨脂、仙茅、续断、肉苁蓉、杜仲和紫河车等，常用补气药有党参、黄芪、山药、甘草，常用补血药有当归、白芍、熟地和何首乌等，常用补阴药物有枸杞子、旱莲草和女贞子等；②活血化瘀药（13.70%），常用药物有川芎、丹参、郁金、红花、桃仁、益母草、鸡血藤、牛膝和穿山甲等；③清热药（8.00%），常用药物有夏枯草、黄芩、栀子、赤芍、生地、丹皮和知母等；④理气药（5.99%），常用药物有陈皮、香附和枳实等；⑤化痰药（5.84%），常用药物有半夏、皂角刺、贝母、胆南星和白芥子等；⑥利水渗湿药（5.35%），常用药物有茯苓、车前子、泽泻和薏苡仁等。这6类在用药所占比例达81.63%^[9]。

因此，中医认为肾虚血瘀痰浊是PCOS的基本病机。PCOS治疗用药以补虚药、活血化瘀药为主导。依据药性理论和临床专业知识，聚为个聚类组合体，分别用于治疗PCOS各证型的基础方为：肝气郁结型；肾虚痰湿血瘀型；脾肾阳虚、瘀血内阻型；脾肾阳虚、痰湿阻滞型；肾虚血瘀证。

2 中药治疗PCOS的药物机制

2.1 调节下丘脑-垂体-性轴功能，纠正性激素紊乱 下丘脑-垂体-性腺轴功能失调与PCOS的发生密切相关。高雄激紊血症是PCOS患者突出的临床特征，过高的雄激素环境可促使卵巢白膜增厚，抑制卵泡的发育，影响卵巢周期性排卵及性激素分泌^[10]。与正常妇女相比，PCOS患者的雌二醇分泌缺乏正常的周期性波动^[11]。由于无排卵，孕酮水平持续低下，增生的子宫内膜不能按时脱落，这也是患者日后易发生子宫内膜病变的主要原因。

武忠长等^[12]使用活血化瘀中药（熟地、当归、首乌、菟丝子、党参、枸杞子等）观察分析PCOS患者治疗前后血清性激素及促性腺激素的改变，发现经中药治疗后患者血清FSH，LH和T水平明显降低，E₂明显增高，从而提高排卵率和受孕可能性。孙忻等^[13]发现补肾调肝中药复方毓麟珠合柴胡疏肝散加减方（党参20 g，白术15 g，茯苓20 g，当归20 g，白芍15 g，熟地15 g，川芎6 g，菟丝子30 g，杜仲20 g，陈皮6 g，柴胡9 g，香附 20 g，枳壳10 g，炙甘草6 g）能调节非肥胖型PCOS的下丘脑卵巢轴功能，降低异常的LH与FSH比值，降低雄激素水平，提高排卵率，促进月经周期的恢复，促进妊娠。潘文等^[14]研究补肾化瘀汤（贞子、墨旱莲、山茱萸、菟丝子、赤芍、川芎、丹参、红花、桃仁等）对PCOS大鼠血清性激素的影响，结果显示其能有效降低血清睾酮（T）、促黄体生成素（LH）和雌二醇（E₂）水平，增加性激素结合蛋白（sex hormone-binding globulin， SHBG）水平，不仅可以促进卵泡发育成熟及排出，而且可逆转卵巢的多囊样改变。骆世存等^[15]研究发现苍附导痰丸加减方（苍术、香附、制半夏、橘红、川芎、柴胡、白芍、黄芩和炙甘草各10 g，茯苓和菟丝子各15 g，生地黄和黄芪各20 g）能显著降低PCOS大鼠血清中T和LH水平，增加E₂和FSH水平，提示苍附导痰丸加减方对PCOS大鼠有一定的治疗作用，可改善卵巢功能及性激素水平异常。徐彩生等^[16]研究发现淫羊藿的有效成分淫羊藿总黄酮能够有效改善PCOS大鼠高雄激素血症及卵巢功能，同时淫羊藿总黄酮对PCOS大鼠性激素水平的影响具有剂量依赖效应。陈旭等^[17]发现中药复方天癸方（苍术、香附、胆南星、紫河车、丹参、益母草、茯苓、姜半夏、淫羊藿、山药、熟地黄、石斛、麦冬、巴戟天和葛根）配合达英-35及二甲双胍联合治疗，能够有效降低PCOS大鼠血清T和LH含量，改善LH/FSH比值，从而改善卵巢功能，促进卵泡发育及排卵。

2.2 影响基因及调控因子的表达 PCOS存在遗传基础，且有明显的家族聚集性，基因因素在PCOS病因学中起到非常重要的作用。通过PCOS有关分子基因方面的研究发现，分子基因的不稳定性、多态性及染色体异常等对PCOS影响巨大^[18-19]。

吴春凤等^[20]研究发现，丹栀逍遥丸和栀子提取物京尼平苷可降低PCOS大鼠卵巢内雄激素合成关键酶17β-羟甾脱氢酶（17β-HSD）的表达，推测京尼平苷和丹栀逍遥丸具有改善卵巢源性高雄激素血症的作用，进一步推测京尼平苷对卵巢源性高雄激素血症起主要治疗作用。董华娟等^[21]通过观察补肾养经汤（覆盆子、菟丝子、肉苁蓉、枸杞子和当归等）对PCOS大鼠子宫水通道蛋白9（aquaglyceroporin-9， AQP9）表达的影响，发现补肾养经汤可明显上调模型大鼠子宫内膜腔上皮和腺上皮细胞中AQP9的表达，可能通过调节子宫内膜容受性来治疗PCOS。许志芃等^[22]通过动物实验发现苍附导痰丸加减方（苍术、香附、制半夏、橘红、川芎、柴胡、白芍、黄芩和炙甘草各10 g，茯苓和菟丝子各15 g，生地黄和黄芪各20 g）可能通过抑制PCOS大鼠卵巢组织中肿瘤坏死因子-α（TNF-α）及其受体TNFR1，TNFR2蛋白表达，从而抑制炎症信号通路，对PCOS起到一定的治疗作用。卢莉莉等^[23]研究发现，益肾导痰调冲汤（仙灵脾、菟丝子、杞子、胆南星、白芥子、法半夏、石菖蒲、水蛭、海藻、山慈菇、丹参、香附和茺蔚子等）可降低PCOS大鼠血清LH，LH/FSH，T和瘦素（Lep）水平，增高E₂水平，降低卵巢瘦素受体（OB-R）、胰岛素样生长因子受体（insulin-like growth factor， IGF-IR）的阳性表达，从而改善PCOS大鼠的高雄激素血症及排卵障碍。俞瑾等^[24]研究发现隐丹参酮可抑制PCOS大鼠卵巢CYP17基因和AR的表达，逆转PCOS大鼠血清T，A₂，LH和SHBG的水平；抑制PCOS模型细胞株的雄激素分泌功能。张丽华等^[25]研究了丹栀逍遥散对PCOS大鼠差异蛋白质表达谱的影响，发现PCOS模型大鼠卵巢β抑制蛋白2（β-arrestin 2，β-arr2）明显降低，而丹栀逍遥散能增加β-arr2表达，可能通过调控β-arr2介导的信号通路防治PCOS。

2.3 改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是机体内生理水平的胰岛素对器官、组织和细胞吸收利用葡萄糖能力下降的一种代谢状态，常需超常量胰岛素才能引起正常生理反应。1980年，Burghen等首次提出胰岛素抵抗参与了PCOS的病理发生过程，自此以后大量的研究结果证实了该说法。研究发现^[26]，50%～70%的PCOS患者存在胰岛素抵抗，发生率高于普通人群（10%～25%），且发病年龄早，与同等条件的非PCOS患者相比，PCOS患者2型糖尿病的发病率高。大量证据表明，胰岛素抵抗所致高胰岛素血症的长期作用诱发了高雄激素血症，从而导致PCOS；而胰岛素抵抗又加重高雄激素血症和不排卵，形成了PCOS患者糖代谢异常和生殖功能障碍的病理基础^[27]。

洪艳丽等^[28]研究发现，补肾化痰方（仙灵脾10 g，仙茅10 g，苍术10 g，半夏10 g，陈皮10 g，九节菖蒲10 g，香附10 g，川芎10 g，泽泻10 g，鹿角霜10 g，胆南星10 g，砂仁5 g）可降低PCOS大鼠胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），卵巢内糖原合成酶激酶-3β（glycogen synthase kinase-3β， GSK-3β）、葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）、胰岛素受体底物1（insulin receptor substrate，IRS-1）mRNA表达及Akt蛋白表达均显著升高，提示补肾化痰方能促进IRS-1磷酸化，上调PI-3K/Akt通路活性，促进卵巢对葡萄糖摄取，改善PCOS大鼠胰岛素抵抗。王昕^[29]研究了抑囊助孕汤对胰岛素抵抗PCOS（PCOS+IR）大鼠卵巢组织内胰岛素受体（InsR）和胰岛素受体底物1（IRS-1）蛋白表达的影响，结果显示抑囊助孕汤促进此种大鼠卵巢组织InsR和IRS-1蛋白水平的表达，这可能是改善组织胰岛素敏感性的机制之一。张婷^[30]研究了地骨皮煎煮液对PCOS大鼠胰岛素信号传导途径中PI3K/PKB分子表达的影响，发现地骨皮煎煮液能维持PCOS大鼠动情周期、降低大鼠的体重增加、显著降低大鼠血清中睾酮和空腹胰岛素水平，并显著提高卵巢组织中PI3K及PKB的mRNA及其磷酸化蛋白表达水平，对一定程度上具有恢复PCOS大鼠排卵功能的作用。

2.4 纠正脂代谢 PCOS是一种内分泌异常疾病，代谢异常表现复杂多样，其中较为突出的是脂代谢异常。约70%的PCOS患者存在脂代谢异常，进一步增加了患者患高脂血症、冠心病、高血压、2型糖尿病和动脉粥样硬化等心脑血管疾病的风险。然而目前仍然缺乏针对PCOS脂代谢异常特异性的治疗药物和手段^[31]。常用的抗雄激素药物如达英-35，其对脂代谢的作用尚存争议，而针对胰岛素抵抗治疗的药物二甲双胍和降脂药物如他汀类药物虽然具有改善脂代谢紊乱的作用，但对于长远治疗是否有益仍然需要进一步验证。此外，西药不良反应较大，因此长期治疗不易为患者所接受。中医药治疗PCOS脂代谢异常疗效显著，具有多靶点、多环节和多途径效应，可以同时调节PCOS患者内分泌与代谢紊乱，且服用相对安全，具有独特的优势。

陈燕等^[32]发现，补肾活血化痰方（菟丝子30 g，制香附10 g，法半夏12 g，苍术10 g，陈皮10 g，白术10 g，胆南星10 g，当归6 g，山茱萸12 g，山楂10 g，肉苁蓉12 g）可改善肥胖型PCOS患者月经异常，降低空腹胰岛素水平和HOMA-IR，效果较二甲双胍显著。邵晓曼^[33]通过对桂枝茯苓丸联合黄连素的临床研究，证明两者联合治疗可改善患者月经异常、痤疮、卵巢体积大小；同时与达英-35联合二甲双胍组比较，可改善脂代谢、空腹胰岛素（FINS）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），平衡体内激素水平，提高妊娠率。李惠芳^[34]研究了红花逍遥片（当归、竹叶柴胡、甘草、茯苓、白术、红花、白芍、皂角刺、薄荷）对PCOS患者内分泌及脂代谢的影响，对照组口服炔雌醇环丙孕酮片，结果红花逍遥片治疗后患者血清胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、催乳素值明显下降，雌二醇值明显上升，降低患者BMI及WHR值，改善血脂代谢异常，与炔雌醇环丙孕酮片比较疗效更佳。王娜梅等^[35]研究了小檗碱对PCOS大鼠代谢及生殖的作用，以二甲双胍作为阳性对照组，结果显示小檗碱可显著降低PCOS大鼠血清FSH，LH和T水平，恢复大鼠动情周期，改善卵巢多囊样病变，且在降低血清胆固醇及脂肪湿重、脂体比方面均明显优于二甲双胍。赵秋生等^[36]观察比较了桂枝茯苓丸与二甲双胍对PCOS大鼠空腹血糖、空腹胰岛素、雄激素和脂联素水平变化的影响，结果表明与二甲双胍相比较，桂枝茯苓丸空腹血糖和雄激素降低更明显；与模型组比较，桂枝茯苓丸治疗后，大鼠空腹血糖、胰岛素和雄激素明显降低，提示桂枝茯苓丸可能通过有效降低PCOS空腹血糖、胰岛素和雄激素水平，纠正低脂联素血症的途径来改善胰岛素抵抗和脂代谢异常。

2.5 改善子宫内膜容受性，提高妊娠率 王慧颖等^[37]发现，对于痰湿阻滞型PCOS患者，单纯克罗米芬促排卵治疗降低了子宫内膜容受性，加减苍附导痰汤（苍术10 g，香附15 g，胆南星10 g，陈皮6 g，石菖蒲10 g，法半夏10 g，菟丝子20 g，皂刺10 g，茯苓15 g，当归10 g，丹参15 g，熟地黄15 g）能一定程度上拮抗克罗米芬促排后降低子宫内膜容受性的作用；能有效增加痰湿阻滞型PCOS患者子宫内膜整合素αvβ3，GLUT4，可提高子宫内膜容受性，从而提高受精卵着床率。范海英等^[38]观察补肾助孕方（当归12 g，川芎6 g，炒白芍12 g，炒白术12 g，熟地12 g，仙灵脾12 g，菟丝子12 g，肉苁蓉12 g，党参15 g，制香附12 g，莪术12 g）治疗PCOS患者不孕的疗效，结果显示口服补肾助孕方可改善克罗米芬的抗雌激素作用，改善子宫内膜厚度，促使卵泡发育，从而提高妊娠率。杜鹃^[39]发现补肾调经汤（淫羊藿10 g，补骨脂10 g，龟板20 g，枸杞子15 g，香附10 g，炒王不留行10 g，路路通10 g，苍术15 g，丹参15 g，川贝母12 g，生山楂10 g，陈皮10 g，鬼箭羽10 g，甘草6 g）能改善PCOS患者子宫内膜厚度、改善内膜形态，促进月经恢复，促使排卵，提高妊娠率。张宁^[40]发现，对PCOS患者行体外受精-胚胎移植（IVF-ET）治疗，补肾化痰中药（紫石英15 g，杜仲15 g，菟丝子15 g，制半夏9 g，橘红12 g，白术12 g，苍术12 g，香附12 g，神曲12 g，川芎12 g）能明显改善其妊娠结局，其机制可能是降低了卵巢卵泡局部雄激素水平及胰岛素抵抗状态，改善了卵子发育的微环境，从而获取高质量的卵子。金炫廷等^[41]采用补肾活血促卵方（菟丝子15 g，桑寄生15 g，川断15 g，枸杞子15 g，女贞子10 g，鸡血藤15 g，泽兰15 g，蒲黄10 g，当归10 g，川牛膝15 g，益母草15 g，赤芍15 g，丹参15 g等）治疗PCOS导致的排卵障碍性不孕，结果显示补肾活血促卵方对FSH，LH及其比值有调节性作用，有效降低T，PRL和INS等激素水平，有助于成熟卵泡的发育及子宫内膜生长，提高排卵率及妊娠率，疗效优于克罗米芬。

2.6 改善卵巢形态 崔雪芳等^[42]采用补肾祛痰法（菟丝子15 g，肉苁蓉9 g，仙茅10 g，淫羊藿10 g，熟地黄10 g，当归10 g，枸杞子10 g，陈皮10 g，法半夏10 g，茯苓10 g，路路通12 g，桃仁10 g）治疗50例PCOS患者，治疗后B超检测卵巢形态发现患者的卵巢体积明显缩小，卵巢功能明显改善。郭素璇等^[43]采用中药天癸胶囊治疗19例PCOS患者3个月后， B超显示双侧卵巢明显缩小，形态明显改善。陈旭等^[44]采用祛瘀化痰法（组成：紫河车、苍术、胆南星、丹参、益母草、茯苓、姜半夏、仙灵脾、山药、熟地黄、石斛、麦冬、巴戟天和陈皮）观察PCOS大鼠，发现祛瘀化痰法能显著降低大鼠血清T，LH含量，改善LH/FSH比值，增加卵巢颗粒细胞层数，增加黄体组织数量，抑制卵巢多囊化改变。林辉等^[45]发现，补肾活络方能有效改善PCOS模型大鼠卵巢组织结构，使增厚的卵泡膜细胞层、卵巢包膜明显变薄，颗粒细胞层数明显增多，形态完整，排列整齐，黄体组织量增多，从而达到促进卵泡发育和排卵的作用。

3 讨论及展望

PCOS是一类病因复杂、临床表现多样的常见疾病，发病率逐年增加，已经成为妇科生殖内分泌疾病研究的难点和热点。目前认为，PCOS不单是育龄期妇女的疾病，而是从青春期就开始发生发展并持续影响妇女一生的疾病。现有的临床研究表明，中医药能综合调整人体的内分泌及生殖功能，治疗相对安全。中医理论虽然与西医理论不同，但合理运用可起到协同治疗作用。中医辩证论治，结合西医病理生理基础及诊断治疗，在治疗PCOS中可提高疗效、减少不良反应。但是单纯的中医治疗疗程较长、起效较慢、患者的依从性较差等问题，且中药的作用机制目前仍处于初步研究阶段，辨证及疗效评价的标准化、中药炮制及生产的规范化尚需进一步规范研究。因此今后仍需致力于对中药有效成分的研究、明确中药的疗效靶点和环节、科学客观地开展中医药实验及临床研究，充分发挥中医药在防治PCOS过程中的重要作用。

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[责任编辑 马超一]