辽宁本溪钢铁公司总医院肾内科(本溪 117000)

王慧敏　综述　魏　玮　审校



·综述·

成纤维细胞生长因子23与慢性肾脏病关系研究进展

辽宁本溪钢铁公司总医院肾内科(本溪 117000)

王慧敏综述魏玮审校

摘要成纤维细胞生长因子23(FGF23)是一种由骨细胞和成骨细胞合成的具有内分泌功能的蛋白质。现已证实FGF23的主要作用是作为一种激素来调节血磷和1,25(OH)2 D3 的水平，在钙磷代谢、甲状旁腺中起重要作用，参与调控骨矿物质代谢。FGF-23对于肾脏病而言，FGF-23作为一种保护因素，促进尿磷排泄，保持血磷代谢稳定。近来一些研究者发现在慢性肾脏病(CKD)早期FGF-23升高，而此时血磷处于正常水平，所以，FGF-23可作为预测CKD进展的有效指标。同时由于FGF-23与血管等组织异位钙化的发生相关、并且与CKD患者CVD 的发生、以及由此引起的患者高病死率有关，因此，FGF-23可能成为CKD患者CVD发生的早期预警指标。临床上提出了一系列可能降低FGF23水平的措施，这些措施可能改善CKD患者预后。

主题词成纤维细胞生长因子肾病钙代谢障碍磷代谢障碍

成纤维细胞生长因子23(Fibroblast growth factor 23，FGF23)是新近发现的重要的调磷因子[1]，同时又能影响活性维生素D的代谢，FGF23需要在Klotho蛋白的协同下与FGF受体(FGFR)结合发挥生物学效应[2-3]。研究发现，慢性肾脏病(Chronic kidney disease，CKD)早期，在血磷和甲状旁腺激素(Parathormone，PTH)水平尚未升高之前，FGF23就已经随着肾功能渐进性恶化而显著升高[4]。血浆中高水平的FGF23能更早预测CKD患者病情进展和维持性血液透析(Hemodialysis，HD)患者病死率。本文就FGF23，Klotho蛋白系统与慢性肾脏病的相关研究进展做一综述。

1FGF23的分子结构FGF23是成纤维细胞生长因子家族的一员，相对分子质量为32000的蛋白质，由251个氨基酸组成，主要由骨细胞及成骨细胞分泌[5]。Klotho蛋白是一种配体特异性单次跨膜蛋白，由Klotho基因编码，该基因在小鼠中被发现与抑制衰老相关[6]。Klotho蛋白作为成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的辅助因子，与FGFR结合形成Klotho-FGFR复合物，FGF23需作用于该复合物起作用[7]。因Klotho蛋白仅在肾小管、甲状旁腺、卵巢、睾丸、垂体、心脏窦房结表达，决定了FGF23的组织特异性。动物实验表明Klotho基因缺陷的小鼠血FGF23水平显著升高，提示Klotho蛋白减少或缺乏时，可造成FGF23抵抗，促使骨细胞及成骨细胞分泌FGF23增多。升高的的FGF23进一步抑制了1,25(OH)2D3的生成，加重CKD患者维生素D缺乏。肾脏是FGF23的主要靶器官[8]，FGF23在肾脏的主要生理作用是抑制肾小管对磷的重吸收，促进尿磷的排泄，进而降低血磷，并且通过抑制1 Q羟化酶减少1,25(OH)2D3的生成，刺激24-羟基酶的合成使1,25(OH)2D3的灭活增加，最终降低血中活性维生素D的水平[9]。FGF23主要受血磷、1,25(OH)2D3水平调节，高磷饮食、高磷血症均能促进FGF23分泌1,25(OH)2D3。

2FGF23与CKD随着CKD的进展，由于GFR下降导致FGF23清除障碍，以及肾脏排磷功能下降，使体内磷蓄积刺激骨细胞分泌FGF23增多，在ESRD患者血清中FGF23水平是显著升高的，可高至正常人的100倍以上，且肾脏排磷障碍是导致FGF23升高的主要原因[10]。还有研究提示慢性肾功能衰竭的患者，肾小管Klotho蛋白表达明显减少。文献报道在CKD早期，患者GFR受损不明显、血磷尚维持在正常范围时，已有FGF23水平升高[11]。Isakova[12]等的CRIC研究表明，CKD 2～4期患者FGF23水平升高与更高的死亡风险独立相关，其他代谢因素如PTH、血钙、血磷、活性维生素D3等与病死率并不独立相关。由此得知，FGF23是CKD 2～4期患者死亡风险的独特的预测因子[13]。

肾脏是PTH主要的降解和排泄器官，以PTH的升高为主要表现，自CKD3期开始，随着肾功能的进行性下降，GFR的不断降低，维生素D水平亦随之减低，小肠和肾脏钙吸收障碍及肾脏对磷的排泄障碍，患者出现明显的低钙血症、磷潴留，从而刺激甲状旁腺分泌PTH增加。同时PTH在肾脏的降解障碍，以及1,25(OH)2D3缺乏导致1,25(OH)2D3对甲状旁腺细胞分泌PTH的抑制作用减弱，也是引起CKD晚期或ESRD患者PTH明显升高的原因[12]。FGF23的排磷作用加强了对高磷血症的调控，但FGF23对磷的调节需依赖肾脏自身排磷，在肾功能显著受损的CKD晚期，FGF23的调磷作用明显减弱，PTH和FGF23的联合作用依然不足以维持血磷在正常范围；另一方面，研究表示[13]CKD患者FGF23的升高先于PTH，FGF23升高使1,25(OH)2D3进一步降低，导致甲状旁腺分泌PTH增多，故FGF23升高也是引起SHPT的原因之一。

3FGF23是CKD患者心血管疾病的危险因素预测因子目前的研究表明，FGF23不仅是ESRD患者发生心血管事件的独立危险因素，而且也是早期CKD患者和普通人群发生心血管疾病的危险因素，FGF23水平对CKD患者发生临床终点事件有重要的预测价值[14]。也有研究提示FGF23不仅仅只是一个危险因素，CKD晚期高水平的FGF23与患者血管内皮损伤、动脉粥样硬化、左心室肥厚及心功能减退等显著相关[15]。FGF23在Klotho蛋白协助下抑制肾脏对磷酸盐的重吸收，促进尿磷排泄；同时FGF23-Klotho轴还影响维生素D和PTH的合成与分泌；FGF23或Klotho活性改变影响左心室心肌重塑及血管钙化[16]。Faul[17]等的研究发现： FGF23的升高，与超声心动图测定的射血分数减少、左室重量分数增高、向心性和离心性左室肥大发生率增高呈正相关。升高的FGF23可诱导剂量相关的心室肌层表面积增加，并激活促肥大基因，FGFR阻断剂可阻断FGF23介导的心肌肥大，提示阻断效应是通过表达于心肌细胞的FGFR介导的[18]。由此得出：FGF-23是代表磷负荷和血管疾病的一种生物因子，可对心脏和血管施加直接的毒性作用，或者通过1,25(OH)2D3 的缺乏间接发挥作用。FGF-23是优于血磷作为CKD中联系磷代谢紊乱和CVD的重要病理生理标志物。

另外，研究表明：1,25(OH)2D3与Klotho蛋白系统与肾素一血管紧张素一醛固酮系统(Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS)可在分子水平和病理生理机制上互相影响[19-20]。我们知道，RAAS系统激活是CKD进展的机制之一，而1,25(OH)2D3是RAAS系统的负性调节剂，鉴于1,25(OH)2D3对RAAS系统的抑制作用，推测在CKD患者中常规给予RAAS阻滞剂的同时，应用VDR激动剂或许会带来额外的肾脏保护作用[21]。其次，作为RAAS系统另一组成部分的醛固酮，其起作用的盐皮质激素受体和VDR属于同一个核受体超家族，因此可能存在能同时激活两种受体的因子。再次，血管紧张素ii能下调肾脏Klotho蛋白的表达，造成FGF23抵抗，使FGF23水平升高[22]。FGF23升高能直接损伤肾小球内皮功能和血流动力学，从而损伤肾小球滤过屏障[23]。RAAS系统激活导致Klotho蛋白减少，使其肾脏保护作用减弱。

4降低FGF23的策略临床上，降低FGF23水平的主要策略是通过减少磷摄入、提高血钙和骨化三醇水平、应用中和抗体，从而提高CKD患者的生存率。因此磷结合剂(碳酸镧、思维拉姆、铝剂)可降低FGF23的水平。治疗继发性甲状旁腺功能亢进的药物也可影响FGF23水平。活性维生素D可以刺激FGF23合成，导致FGF23升高，而COX-2抑制剂西那卡塞却能降低FGF23水平，这两类药物造成FGF23水平不同改变对临床预后的影响尚不明确[24]。尽管活性维生素D可导致FGF23升高，众多临床试验却发现长期使用活性维生素D可降低患者病死率。在CKD早期，考虑到1,25(OH)2D3-FGF23-Klotho蛋白系统与RAAS系统、肾脏损伤之间的关系，适量补充活性维生素D可能加强RAAS阻滞剂对肾脏的保护作用。对于使用活性维生素D有临床获益却又导致FGF23升高的一种可能解释是：当体内1,25(OH)2D3处于低水平时，FGF23在体内主要发挥负性作用，而使用活性维生素D激活VDR的正性作用可以抵消FGF23升高引起的负性作用，其具体的作用机制有待进一步探索。鉴于高FGF23可导致骨矿物质代谢异常加剧、心血管损伤等多种不良事件发生，故与活性维生素D比较，盐酸西那卡塞的应用更加安全，因为盐酸西那卡塞既不会升高血钙血磷，也不升高FGF23，可以获得最大的临床效益。但近期一项关于西那卡塞和活性维生素D治疗CKD-MBD的研究发现二者在改善心血管事件患病率及病死率方面无明显差异[25]。鉴于FGF23还能直接作用于心肌细胞，新的治疗方案还需要能够直接阻断FGF23在这些靶器官上作用位点的药物，应用选择性FGF23特定亚型受体拮抗剂或部分拮抗FGF23作用来治疗CKD-MBD是否有益仍有待进一步研究[26-27]。

综上所述，1,25(OH)2D3-FGF23-Klotho系统的失衡对CKD患者的生存和预后的影响越来越不容忽视，体内FGF23的水平升高预示CKD患者病情进展、心血管事件发生，并与死亡率升高关系密切。FGF23在调节钙磷代谢之外存在脱靶毒性，比较明确的是其促进促进心血管事件发生，进而影响CKD患者临床预后。FGF23有重要的调节作用，过度升高或降低FGF23都可能导致恶性临床事件的发生，彻底清除体内的FGF23反而可能导致不良事件的发生，在治疗上需注意FGF23在人体内的平衡。降低饮食磷摄入、应用拟钙剂、合理应用活性维生素D是降低体内FGF23水平可行的干预措施。就目前研究发现而言，临床医师应充分关注CKD患者体内FGF23水平，以帮助判断CKD患者病程进展，采用科学的干预措施改善预后。

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(收稿:2015-01-25)

【中图分类号】R692

【文献标识码】A

doi：10.3969/j.issn.1000-7377.2016.07.67