中药对慢性肾功能衰竭肾纤维化及机制的影响*

赵霞1吕学爱2

(1.泰山医学院，山东 泰安271000；2. 泰山医学院附属泰山医学肾内科，山东 泰安271000)

关键词：中药；肾纤维化；作用机制；慢性肾功能衰竭

慢性肾功能衰竭(Chronic Renal Failure，CRF)是各种慢性肾脏病患者进行性出现的肾小球滤过率进行性降低以及与此相关的代谢紊乱导致的一系列症状临床综合征性肾脏病[1]。近年来，慢性肾功能衰竭的患者的患病率以及发病率呈现明显的有增长趋势[2]。慢性肾脏病在人类死亡的主要原因中占仍然居于第5位至9位之间。因此，慢性肾功能衰竭仍然是人类生存的重要威胁之一[3]。据不完全统计，慢性肾功能衰竭是人类死亡的主要原因之一[4]。

肾纤维化是慢性肾脏病(Chronic Kidney Disease，CKD)发展成慢性肾功能衰竭的必经阶段和主要病理基础，在各种致病因子的影响下，细胞外基质(Extracellular Matrix，ECM)大量堆积形成肾纤维化，肾纤维化包括肾小球硬化和肾间质纤维化(Renal Interstitial Fibrosis，RIF)[5]，肾脏纤维化过程是肾小球细胞反复受损及ECM逐渐增加的过程[6]。近年的研究发现，血清转化生长因子β1(Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)能有效促进肾脏脏间质细胞分化和增殖，增加ECM的沉积，并且抑制ECM的降解，TGF-β1是肾纤维化的关键因素。因此，有效切断TGF-β1的信号转导，是终止和减轻肾纤维化的关键[7，8]。

1慢性肾脏功能衰竭的中医理论

传统的中医学文献中并没有关于“慢性肾功能衰竭、肾纤维化”等方面的记载，但是依据CRF的发病过程、临床特点等，可将其具体可归结于中医学的“水肿”、“溺毒”、“尿浊”、“关格” 等病证范畴[2，9，10]。我国中医学认为CRF的临床症状大多涉及身体的五脏六腑，病因变化较大，但是此类患者主要的本证以阴虚证、阳虚证和气虚证为主，标证是以湿浊和血瘀、痰湿为主要表现[11]。慢性肾功能衰竭的终末期辨病性多属正虚邪实。冷伟等[12]认为“血瘀”、“气虚”是肾脏纤维化的主要证候。马亮等[13]认为慢性肾脏病肾纤维化的病程较长，因此适当的中药治疗可以抑制肾脏纤维化、延缓肾功能的进展。

2中药汤剂抗肾纤维化的作用研究

2.1单味中药抗肾纤维化的作用

2.1.1大黄大黄是唐古特大黄、药用大黄、掌叶大黄(三者均属于蓼科植物)的干燥根茎或耿。我国中医学认为大黄除了有泄毒、泻热、导滞、攻下的作用，还有利尿、利胆、消炎的功能[14，15]。大黄改善肾功能衰竭的途径是有很多方面，如泄毒、泻热、导滞、攻下等能促进毒素从肠道排出[16，17]；现代医学药理方面的研究表明，对肾功能衰竭起作用的成分主要为大黄鞣质，其具有明显抑制肾脏高代谢状态以及代偿性肥大的作用[18]。刘冠贤等[19]〗观察到，大黄有抑制细胞的增殖等的活性，可延缓、抑制TGF-β1的高表达。何东元等[20]经过具体的体外细胞培养的实验，证明大黄酸具有下调TGF-βl表达的作用，而且大黄酸还能下调α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA) 蛋白表达以及纤维连接蛋白(FN)生成，表明大黄酸有抑制肾纤维化的作用。

2.1.2黄芪应用黄芪注射液后可提高患者免疫力[21]。王秀刚[22]应用黄芪汤治疗61例CRF患者，研究表明，黄芪有延缓肾功能进展的功能。张氏[23]通过血液透析患者注射黄芪，表明黄芪对患者微炎症状态以及氧化应激具有作用。

2.1.3三七吴金玉等[24]以田七注射液治疗慢性肾功能衰竭患者 28例效果明显。陶静莉等[25]经过对模型组大鼠肾组织TGF-β1、α-SMA表达明显增高的研究，证实三七总苷能够下调残存肾脏组织内 TGF-β1的表达，而达到抑制肾小球硬化和肾小管间质纤维化的作用。

2.1.4丹参董春桃[26]发现丹参具有明显能显著降低血压、改善血流动力学、减少血管上皮的损伤的作用。林琼真等[27]证实，丹参注射液可以抑制大鼠一侧输尿管结扎梗阻后的肾脏 TGF-β 1的 mRNA与蛋白水平合成水平，进而下调α- SMA的表达，抑制Ⅰ型胶原的沉积，保护残存肾功能。

2.1.5川芎王亚平等[28]应用用结扎大鼠单侧输尿管的方法制作模型，说明川芎嗪可抑制肾脏在损伤状态下纤维细胞的表达，从而抑制了肾功能衰竭的形成和发展。屈燧林等[29]及及孙林等[30]研究证实，川芎嗪通过各种途径抑制细胞外基质(ECM)大量堆积，进而抑制肾脏纤维化。

2.1.6雷公藤叶华茂等[31]用两倍剂量雷公藤多甙的剂量治疗慢性肾功能衰竭合并大量蛋白尿的患者，表明雷公藤对性肾功能衰的患者有效。王志强等[32]研究表明雷公藤多苷有防治和抑制狼疮模型小鼠肾功能进行性恶化、肾脏组织病理改变的效果，进而起到肾脏保护作用。

2.1.7冬虫夏草研究表明，虫草制剂可以改善残存肾小球的代偿性肥大、延缓肾小球纤维化，进而延缓慢性肾衰竭的进程[33]。王要军等[34，35]研究说明，冬虫夏草能显著抑制成纤维细胞生长增殖以及其合成细胞外基质的能力，进而抑制肾脏纤维化。

2.1.8白芍白芍总苷(Totalglucosidesofpaeony，TGP)是自白芍根中提取出来的有效成分，主要含有芍药花苷、芍药苷、苯甲酰芍药苷、芍药内酯苷等成分。有研究表明，TGP的作用主要是抗炎、抗氧化、调剂免疫等，抑制透明质酸以及前胶原(PC)Ⅲ胶原的水平，从而对肝纤维化大鼠具有良好的防治作用[36]。

2.2中药复方抗肾纤维化的作用

2.2.1黄芪当归复方丁炜等[37]研究发现，黄芪当归复方能够减少ECM积聚，抑制肾小管细胞TGF-β1的表达。黄海长等[38]所做的黄芪当归复方的研究说明，黄芪当归复方能够通过抑制TGF-β1表达，而起到防治肾脏纤维化的作用。王荣等[39]证实，黄芪当归复方可明显抑制大鼠肾间质及小球内α-SMA的表达。黄芪当归复方还均有抑制黏连蛋白、细胞外基质Ⅲ、Ⅳ型胶原、层连蛋白沉积的作用[40]。

2.2.2通络保肾复方孟瑶等[41]的研究表明，通络保肾复方(太子参、丹参 、水蛭、黄芪、三七、川芎等)联合缬沙坦等可明显抑制大鼠肾组织Ⅰ型胶原蛋白和增加血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF)的表达，从而延缓肾纤化进程和肾功能的恶化速度。研究表明该方剂能够抑制细胞增殖，抑制TGF-β1表达，抑制肾纤维化[42]。

2.2.3抗纤灵复方何立群等[43]的研究说明抗纤灵复方(主要牛膝、大黄、丹参、桃仁等)均具有抑制成纤维细胞增殖及其分泌纤维连接蛋白、Ⅳ型胶原，抑制肾纤维化的作用。有研究说明，该方剂对于肾纤维化纤化的指标如纤维连接蛋白(FN)、血清层粘蛋白(LN)、W型胶原(C-W)、11型前胶原(PC-m)有抑制作用，能够降低LN、C-W、PC-m并且升高FN，证明该方能够抑制肾纤维化[44]。

2.2.4其他晏子友等[45]研究证明，化瘀解毒汤可抑制单侧输尿管结扎的方法诱导的急性肾损伤小鼠的TGF-βmRNA的表达，减少TGF-β1分泌，达到减少 ECM合成、增加其降解。肾舒胶囊可降低系膜细胞增殖以及分泌肿瘤坏死因子-α(Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α)、FN，进而抑制ECM的增殖及TNF-α等炎症介质分泌而减轻肾纤维化[46]。彭亚平等[47]表明，怡肾汤能够促进肾间质骨形态发生蛋白-7(Bone Morphogenetic Protein-7，BMP-7)的表达，对抗α-SMA阳性表达，延缓肾纤维化进程。

3中药汤剂抗纤维化的机制研究

3.1TGF-β 1/Smads信号

程虹等通过对UUO大鼠的研究表明杜仲可以干预TGF-β1/Smads信号转导通路的活化抑制TGF-β1的产生[48]。同时有实验表明，黄芪能够通过对成纤维细胞增殖的抑制作用和降低TGF-β1的分泌，抑制肾间质纤维化进展[49]。肾通胶囊(大黄、红花等)即可以促进Smad7、又能抑制Smad3的表达，进而抑制TGF-β1的表达[50]。唐雪栋等[51]研究说明，地黄提取物能上调肾脏组织内Smad7蛋白的高表达，同时对TGFβ1及Smad2的表达有抑制作用。加味当归补血汤[52](当归、大黄、积雪草、黄芪等)能够降低下调异常增高的Smad3、Smad4基因的表达，并且能上促进Smad7的基因和蛋白质表达。

3.2TGF-β1/MAPK信号

研究表明，黄葵胶囊可以通过下调糖尿病肾病模型鼠肾组织p-p38MAPK 蛋白表达水平，抑制TGF-β1以及TNF-α蛋白表达水平，抑制肾纤维化[53]。李雪娟等表明大黄素抑制p38MAPK的活化，保护残存肾功能[54]。张晶晶等[55]证实白芍总苷(TGP)可抑制糖尿病大鼠肾脏p38MAPK和NF-κB激活，改善早期肾损害。研究证明黄连素可通过抑制S1P-S1P2-MAPK信号通路而抑制细胞外基质的生成[56]。抗纤灵冲剂通过TGF-β1/p38MAPK通路的干预，实现间轻蛋白尿、调节脂质代谢、抗氧化等作用，进而达到抗肾纤维化效应[57]。

3.3其他

结缔组织生长因子(connective tissue growth factor，CTGF)与TGF-β1相互影响的调节主要在转录水平[58]，Sashidhar等[59]表明CTGF依赖的信号转导途径也是TGF-β诱导肾脏纤维化所必需的。同时研究表明，中药降氮汤[60]可通过降低TGF-β1及下游因子CTGF的表达，而起到延缓5/6肾切大鼠的肾小球纤维化的作用。

4结语

近年来，对中药的研究有些已到达细胞学、蛋白表达的水平，但是这些研究缺乏系统性，并且多数仍处于动物实验阶段，并且动物体与人体有着本质的区别，所以关于中药的有效成分、剂量、配伍以及作用时间等，此类问题仍是以后研究的重点。此后如果能依据中医理论为指导，依靠了现代医学已有的各种研究结果，进而研究出适宜临床应用方剂，则可以充分发挥中药优势，为慢性肾脏病的防治提供新的诊疗思路。

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(收稿日期2015-11-10)

doi:10.3969/j.issn.1004-7115.2016.02.056

中图分类号：R259

文献标识码：A

文章编号：1004-7115(2016)02-0237-04

*作者简介：赵霞(1987—)，女，山东泰安人，泰山医学院2013级研究生。通讯作者：吕学爱(1965—)，女，山东泰安人，教授，主任医师，硕士生导师，主要从事临床肾内科工作。