汤世民+邢小燕+邓雪红+赵娜娜+李光+杨锐创+孙桂波+孙晓波

[摘要]冠心病是临床常见的心血管疾病之一，近年来在我国的发病率和死亡率呈上升趋势，引起了人们的广泛关注。中医药在冠心病的治疗上有较好的效果，已被诸多研究证实。冠心丹参方是临床治疗冠心病的常用中药复方，由丹参、三七和降香油组成，具有活血化瘀、理气止痛的功效。该文对冠心丹参方及其有效成分治疗冠心病的药理作用及作用机制进行了综述，以期为冠心丹参方的基础研究和临床应用提供参考。

[关键词]冠心丹参方； 冠心病； 药理作用； 作用机制

[Abstract]Coronary artery heart disease （CHD） is one of the common cardiovascular diseases in clinical. The morbidity and mortality of CHD recently continue increasing in our country， which has aroused wide attention. Many studies confirm that traditional Chinese medicine has better therapeutic effect on CHD. Guanxin Danshen formula， widely used in the treatment of CHD， consists of Salviae Miltiorrhizae Radix et Rhizoma， Notoginseng Radix et Rhizoma and volatile oil from Dalbergiae Odoriferae Lignum， and has the efficacy in promoting blood circulation to resolve stasis， regulating the circulation of Qi and alleviating pain. This review summarized the pharmacologic effects and mechanism of Guanxin Danshen formula and its effective components in the treatment of CHD to provide reference for its fundamental research and clinical application.

[Key words]Guanxin Danshen formula； coronary artery heart disease； pharmacological effects； mechanism

doi：10.4268/cjcmm20162004

冠状动脉性心脏病（coronary artery heart disease， CHD）简称冠心病，是一种常见的心血管疾病，是指因冠状动脉狭窄、供血不足而引起的心肌机能障碍和（或）器质性病变，故又称缺血性心脏病（IHD）。CHD是多种冠状动脉病的结果，但冠状动脉粥样硬化（atherosclerosis）占冠状动脉性心脏病的绝大多数。因此，习惯上把CHD视为冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease）。根据其临床症状，冠心病可分为5型：心绞痛型、心肌梗塞型、无症状性心肌缺血型、心力衰竭和心律失常型、猝死型。《中国心血管病报告2015》数据显示，我国冠心病的患病率和死亡率仍处于上升阶段^[1]，严重威胁人们的生命健康。

冠心病属中医“胸痹”、“真心痛”范畴，其病因病机多认为是本虚标实，标实以血瘀、痰浊、气滞、寒凝为主，本虚以气虚、阴虚、阳虚为主，复合证型以气虚痰瘀型和气虚血瘀型为主，针对不同的证型应采取不同的辨证论治^[2]。根据此病本虚标实的特点，有医家提倡在治疗该病时，以补为主，以通为用，以益气养阴，活血化瘀，祛痰散结为法^[3]。冠心丹参方是临床治疗冠心病的常用中药复方，由丹参、三七和降香油组成，具有活血化瘀、理气止痛的功效，主治气滞血瘀型冠心病。以冠心丹参方为基础开发的现代剂型如冠心丹参片、冠心丹参胶囊等疗效显著，广泛用于冠心病的预防和治疗。在此基础上，本课题组自主研发的冠心丹参滴丸是针对冠心病疗效确切的临床一线用药，目前市场的年销售额已超过2亿。本文对冠心丹参方及其有效成分治疗冠心病的药理作用及作用机制进行综述，以期为冠心丹参方的基础研究和临床应用提供参考。

1 组方

冠心丹参方组方简单，仅由丹参、三七和降香油组成，经典体现传统组方结构与配伍规律，有广泛代表性和方法学研究价值。方中以丹参为君药，丹参为唇形科植物丹参Salvia miltiorrhiza Bge.的根，味苦，性微寒，具有活血化瘀、养血安神之功。三七为臣药，三七为五加科植物三七Panax notoginseng （Burk.） F. H. Chen的干燥根，味甘、微苦，性温，具有化瘀止血、活血定痛的功效。降香为豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T. Chen树干和根的干燥心材，味辛，性温，具有化瘀止血、理气止痛的功效。降香油是从降香药材中提取而得的挥发油，是降香药材的主要活性成分，具有活血止血、行气止痛的作用。方中选用具有行气止痛作用的降香油为佐药，配合活血化瘀的丹参和散血定痛的三七，对以气滞血瘀为主要病机的冠心病具有显著疗效。

2 有效成分

方中丹参主要含脂溶性的二萜醌类化合物和水溶性的酚酸类化合物。前者如丹参酮Ⅰ，丹参酮Ⅱ_A，丹参酮Ⅱ_B，丹参酮Ⅲ，隐丹参酮，羟基丹参酮，丹参酸甲酯等，其中丹参酮Ⅱ_A含量最高。后者如丹参素，丹酚酸A，B，C，原儿茶酸，原儿茶醛等，其中丹酚酸B含量最高。三七中主要成分是人参皂苷，包括人参皂苷二醇型（Rb₁，Rb₂，Rc，Rd，Rh₂）和人参皂苷三醇型（Re，Rg₁，Rg₂，Rh），除此以外，也有一些是三七所独有的皂苷类成分，如三七皂苷（notoginsenoside）R₁，R₂，R₄，R₅，Fa，Fc，Fe等。降香油的化学成分主要为萜类，其中橙花叔醇及氧化橙花叔醇的量最多。

3 药理作用研究

3.1 增加冠脉血流，改善心肌缺血 冠心病的病理基础主要为冠状动脉粥样硬化引起的冠状动脉狭窄、供血不足，所以扩张冠脉、增加冠脉血流为主要治疗原则。方勇等^[4]通过对冠状动脉造影中出现冠脉慢血流现象（CSFP）的临床病例进行分析，发现与常规硝酸酯类药物加阿司匹林治疗相比，加用冠心丹参滴丸配合治疗后，患者的临床症状得到了显著改善，并且改善冠状动脉血流有效率明显升高，说明冠心丹参滴丸能增加冠脉血流，改善心肌缺血。何雅丽等^[5]将88例实施介入治疗后的急性前壁心肌梗死患者随机分为对照组和观察组，对照组给予西医常规治疗，观察组在对照组的基础上加用冠心丹参滴丸联合替罗非班治疗，观察2组介入治疗前后TIMI血流情况，发现观察组TIMI3级比率明显高于对照组，表明冠心丹参滴丸联合替罗非班可改善PCI术后患者的冠状动脉血流。

3.2 降低心肌耗氧量 心肌缺血与心肌缺氧具有病理上的内在联系。冠心病患者常有动脉硬化引起的冠状动脉固定性狭窄或阻塞，其侧枝循环的供血尚不充足，在剧烈运动或情绪激动时心率加快、血压上升、心肌收缩力加强而致心肌耗氧量增加。此时，心肌耗氧量超过有病变冠状动脉的供血能力，从而产生心肌急剧的、暂时的缺血与缺氧，出现心绞痛症状。邓悦等^[6]采用单盲、随机对照的试验方法，对冠心病心绞痛气滞血瘀证患者进行临床试验对比研究，来验证冠心丹参滴丸的临床效果及安全性。结果表明该药对心肌耗氧量有明显降低作用；对全血黏度、心功能指标EF和SV有明显的改善作用。蔡艳芳等^[7]通过对比观察冠心丹参滴丸和三酰甘油片对冠心病心绞痛患者的疗效，发现在常规治疗的基础上分别加用两药均能改善患者的心绞痛频率、心肌耗氧量和心律，且冠心丹参滴丸治疗的有效率高于三酰甘油片，表明冠心丹参滴丸能显著减低冠心病心绞痛患者的心绞痛频率和心肌耗氧量，临床疗效显著。

3.3 改善心功能 冠心病患者由于心肌缺血，致心肌弛张功能异常，心室顺应性下降，使心室舒张功能受损。若出现严重缺血如心肌梗塞，致部分心肌缺血坏死，失去收缩功能，使左心室壁收缩运动不协调，左心室内血液不能有效地排空，残留血液增多，心室内压力负荷加重，会引起整个左心室（包括梗塞区和非梗塞区）扩张和心室结构形态变化，包括早期的梗塞区伸展和晚期的整体心室扩张。

朱伟等^[8]通过结扎左冠状动脉前降支造成大鼠急性心肌缺血（AMI）模型，发现冠心丹参方能升高AMI大鼠左心室收缩压（LVSP）、左心室压最大上升和下降速率（±dp/dtmax）、颈总动脉血流量和平均动脉压（MAP），改善心肌舒缩功能。冠心丹参方中三七的主要有效成分三七总皂苷（PNS）具有保护心肌、改善心室重构的作用。陈剑梅^[9]通过结扎大鼠左冠状动脉前降支建立大鼠AMI模型，通过观察大鼠心脏部位多普勒超声所检测的心功能指标，研究PNS和比索洛尔对病鼠急性心肌缺血心功能的改善作用，发现PNS高、中剂量组与比索洛尔组的二尖瓣口舒张早期血流速度（MV）、 左室射血分数（EF）均明显上升，中剂量PNS组及比索洛尔组的左室收缩百分率（FS）明显上升、左室舒张末期内径（LVIDd）和左室收缩末期内径（LVIDs）则减小，表明PNS能够改善AMI后左心室重构（LVRM）病鼠的心功能，能够保护心肌、改善心室重构。

3.4 改善血液流变性 冠心病患者常存在以全血黏度和血浆黏度升高为主的血液流变性异常现象，血黏度的增高将增加外周阻力，减少血流量，增加心脏的负担，进而加重冠心病的进展，这也是造成冠心病患者微循环障碍的主要原因之一^[10]。蔡中方^[11]通过对38例无症状心肌缺血（SMI）患者给予口服冠心丹参滴丸，结合静息心电图、血液流变学检测来评价冠心丹参滴丸的疗效。结果显示治疗后静息心电图显示心肌缺血症状明显好转，全血黏度、血浆黏度、红细胞比容、纤维蛋白原均有明显降低。谭劼等^[12]在给予冠心病心绞痛患者硝酸酯类药物联合β受体阻滞剂治疗的基础上配合使用冠心丹参滴丸，发现临床疗效有了显著提高，患者的全血黏度、血浆黏度、纤维蛋白原有显著降低。

3.5 降血脂，抗动脉粥样硬化 流行病学研究表明，血脂异常是冠心病患病的危险因素之一，血脂代谢紊乱是动脉粥样硬化的一个重要发病机制。致动脉粥样硬化作用较强的血脂代谢异常主要表现为血清甘油三酯（TG）、总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高以及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低。张青^[13]通过临床观察研究发现，冠心丹参滴丸能显著降低冠心病心绞痛患者TC，TG，LDL-C，全血黏度，血浆黏度及纤维蛋白原，改善血脂代谢和血液流变学。

另有研究发现，冠心丹参方组成之一三七具有明显的降血脂，抗动脉粥样硬化的作用。三七粉能显著降低兔高脂血症模型血中的TG，TC浓度，减少主动脉内膜脂质沉淀，抑制平滑肌细胞增生，抑制动脉粥样硬化病变的发生、发展^[14]。赵文萃等^[15]研究发现，三七总黄酮能显著降低Wistar 大鼠高血脂模型血清中TC，TG，LDL-C 含量，提高 HDL-C 含量；能显著降低肪乳诱导的脂肪化肝L-02细胞TC，TG含量，降低脂质合成关键酶二脂酰甘油酰基转移酶（DGAT）和羟甲基戊二酸单酰辅酶（HMG-CoA）活性；明显升高脂质分解关键酶胆固醇7α-羟化酶（CYP7A）和肝脏甘油三脂脂肪酶（HTGL）活性。

3.6 减轻缺血再灌注损伤 心肌缺血再灌注损伤（MIRI）是指急性缺血的心肌再恢复血流后组织损伤反而加重，甚至发生不可逆性损伤的现象。心肌梗死面积的50%可以是由MIRI时心肌细胞凋亡和坏死引起的，这样将抵消缺血再灌注治疗的部分作用，影响治疗效果和患者预后。

赵蕾等^[16]采用结扎SD大鼠左冠脉前降支30 min再通90 min造成心肌缺血再灌注损伤模型，发现冠心丹参片100，200 mg·kg^-1预处理可有效改善缺血再灌注心脏的缩舒功能；降低血中LDH和CK活性，减轻心肌组织的损伤。Yu等^[17]通过体外和在体实验研究三七皂苷R₁对缺血再灌注诱导的心肌损伤的保护作用，发现三七皂苷R₁可通过抑制促凋亡蛋白CHOP，caspase-12和P-JNK的表达来抑制心肌细胞凋亡。并可通过降低内质网应激反应蛋白GRP78，P-PERK，ATF-6，IRE的表达来延迟内质网应激的发生。除此之外还可以清除自由基，提高抗氧化活力。结果表明三七皂苷R₁对心肌缺血再灌注损伤有显著的保护作用，其作用机制是通过参与氧化应激和内质网应激实现的。

4 作用机制研究

4.1 抗炎 动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）与炎症反应密切相关，冠状动脉局部或全身的炎症反应贯穿AS的启动、形成和发展的整个过程，炎症反应的激活可能是导致AS斑块不稳定的主要因素。机体炎症反应时释放的生物活性因子，不但可预示血管事件发生的危险性，而且还参与动脉粥样硬化相关疾病的发病过程。炎症进程标志物如C反应蛋白（CRP）、黏附分子（ICAM-1，VCAM-1，选择素）、炎性介质（MCP-1，M-CSF，TNF-α，IL-6，IFN-γ）、酶如（MMP）和一些活性分子（CRP，ET-1，PAI-1）成为 AS 疾病较为敏感的检测指标，对诊断、预后判断有很大价值^[18]。

黄永春等^[19]发现冠心丹参滴丸可降低冠心病初发型心绞痛患者的hsCRP和MMP-9浓度，提示其可减轻冠脉粥样斑块周围炎症反应，增加粥样斑块的稳定性。张弘兴等^[20]通过研究发现冠心丹参滴丸能显著改善冠心病支架置入术后患者心室功能，调节患者炎性因子IL-18，hsCRP 水平，有效降低PCI术后再狭窄发生率。Zhong等^[21]研究发现三七皂苷R₁可抑制NF-κB和caspase-3的激活，并且三七皂苷R₁预处理组的ERα表达升高，而ERβ的表达保持不变。当给予非选择性ERα antagonist抑制ERα的表达之后，三七皂苷R₁抑制炎症反应和细胞凋亡的能力减弱。证明三七皂苷R₁可通过激活ERα的表达抑制内霉素诱导的心肌细胞凋亡和炎症反应。Hu等^[22]发现丹参酮Ⅱ_A能显著降低缺血再灌注损伤大鼠致炎细胞因子高迁移率族蛋白1 （HMGB1）的表达。

4.2 抗凋亡 细胞凋亡又称程序性细胞死亡，是指在一定的生理或病理条件下，为维持内环境稳定，由基因控制的细胞自主的有序的死亡。近年来的研究发现，细胞凋亡与冠心病的发生、发展关系密切，在动脉粥样硬化、血管再狭窄、心肌缺血、再灌注损伤的发病中起着重要作用。细胞凋亡可降低中脉粥样硬化斑块的稳定性，增加不稳定心绞痛和急性心肌梗死的危险性。

张代富等^[23]采用结扎大鼠左冠状动脉法制备心肌缺血再灌注模型，采用地高辛随机引物法及免疫组织化学法检测心肌凋亡细胞、心肌细胞Bax和Bcl-2基因的蛋白表达情况，发现急性心肌缺血再灌注时心肌细胞调亡加剧，丹参可抑制心肌细胞凋亡，抑制促调亡基因Bax的表达。Chen等^[24]通过H9c2细胞缺氧模型和SD大鼠左冠状动脉前降支结扎造成的急性心梗模型，研究三七总皂苷对心肌缺血损伤的作用。通过Annexin V/PI染色和TUNEL染色检测细胞凋亡水平，发现三七总皂苷对缺氧损伤的H9c2细胞和缺血的心脏组织均有抗细胞凋亡作用。孙潇^[25]基于H₂O₂诱导的H9c2心肌细胞氧化损伤模型，通过Hoechst33342荧光染色法、TUNEL染色法和流式细胞术检测细胞凋亡，发现木犀草苷预处理可呈剂量依赖性降低凋亡细胞的比例。其抑制凋亡的作用可能是通过抑制caspase-3，8，9的表达，抑制线粒体膜电位的下降，下调促凋亡蛋白Bcl-2的表达，上调抗凋亡蛋白Bax的表达，从而抑制促凋亡因子从线粒体的释放，稳定线粒体功能。

4.3 抗氧化 生理状态下机体产生适量的自由基以维持正常代谢过程，多余的自由基可被及时清除以维持体内含量的动态平衡。当组织细胞缺血、缺氧时，自由基清除系统功能将降低或丧失，而生成系统却活性增强，一旦恢复组织血液供应和氧供，自由基便大量产生，攻击自身和周围细胞，造成损伤。再灌注时产生的大量自由基对心肌的损伤主要表现为脂质过氧化作用。研究显示，氧化应激及其介导的脂质过氧化反应在冠心病的发生发展中可能扮演重要角色^[26]。

王怡等^[27]采用大鼠舌下静脉注射垂体后叶素造成急性心肌缺血模型，观察冠心丹参滴丸抗垂体后叶素致大鼠急性心肌缺血的作用，发现冠心丹参滴丸能明显对抗垂体后叶素引起的急性心肌缺血的心电图变化，提高血清SOD活性、降低MDA含量。孙潇^[25]通过分析冠心丹参方中对氧化应激诱导心肌损伤具有保护作用的物质基础，发现降香中黄酮类化合物木犀草苷对H₂O₂诱导的H9c2心肌细胞损伤有显著的保护作用，能改善细胞活力，减轻LDH漏出，降低MDA水平，增强内源性抗氧化酶SOD，CAT，GSH-Px的活性，抑制细胞内ROS水平的增高。

4.4 钙拮抗 生理条件下，钙浓度稳态维持着正常心功能。当心肌缺血时，钠泵功能障碍，Na⁺与Ca²⁺的交换紊乱，使细胞内Ca²⁺大量积累，触发线粒体功能障碍、钙泵障碍等。Ca²⁺超载与细胞损伤有相关性，可引起线粒体ATP生成减少，激活钙依赖性降解酶，损伤细胞结构，诱导自由基生成，损害心肌细胞。促使Ca²⁺与钙调蛋白（CaM）结合，影响细胞内信号转导，引起心律失常。

徐万红等^[28]采用酶解分离成年大鼠心室肌细胞化学缺氧模型，用细胞内双波长钙荧光系统观察心肌细胞内Ca²⁺，发现丹参可降低缺氧/复氧引起的大鼠心室肌细胞内动态和静态钙的变化。Zhu等^[29]基于心肌细胞缺氧复氧损伤模型，研究人参皂苷Rg₁对其的保护作用和作用机制，通过钙敏感荧光探针分析细胞内Ca²⁺水平，发现人参皂苷Rg₁预处理能显著降低缺氧复氧损伤的心肌细胞内Ca²⁺水平。

4.5 抗血小板聚集 冠状动脉血栓的形成是心血管不良事件发生的病理基础，在冠心病心绞痛、急性心肌梗死的发病过程中起重要作用。其病理过程主要是冠状动脉粥样斑块破裂或侵蚀导致血小板激活，血栓形成，造成冠状动脉部分阻塞或完全闭塞。血小板的活化、黏附和聚集是血栓形成的关键，因此抗血小板治疗有助于减少冠心病不良事件的发生。

P选择素是存在于血小板和血管内皮细胞的糖蛋白，当血小板激活及内皮细胞损伤时 P 选择素表达增加，降低纤溶酶活性，促进白细胞及血小板与内皮细胞黏附，促进血栓形成，加重心肌缺血缺氧^[30-31]。肖智谦等^[32]研究发现冠心丹参滴丸能显著降低冠心病初发型心绞痛患者血浆P选择素浓度，提示冠心丹参滴丸可抑制血小板聚集，改善心肌缺血缺氧。孙宁玲^[33]对64例急性心梗（AMI）患者进行治疗前后的血小板聚集及血黏度侧定，发现复方丹参注射液加阿斯匹林在AMI治疗中显示明显的抗凝疗效，并提示复方丹参注射液抗凝作用（降低血小板聚集、改善血黏度）优于阿斯匹林，同时还具有扩张冠脉及改善冠脉侧支循环血流作用。

4.6 改善内皮细胞功能 内皮细胞损伤与炎症反应、动脉粥样硬化密切相关^[34]。黎创幸^[35]采用大鼠心脏微血管内皮细胞缺氧复氧模型，研究丹酚酸B与三七总皂苷配伍对缺氧复氧内皮细胞黏附分子1（ICAM-1）表达及对中性粒细胞与内皮细胞黏附率的影响，发现丹酚酸B与三七总皂苷配伍对缺氧复氧内皮细胞ICAM-1表达具有抑制作用，可降低中性粒细胞与内皮细胞黏附率，对内皮细胞损伤具有一定的保护作用。Li等^[36]发现丹酚酸A能增强缺血诱导的新生血管生成能力，可能通过增加血管内皮生长因子（VEGF）、血管内皮生长因子受体2（VEGFR-2）和基质金属蛋白酶9（MMP-9）的生成和提高内皮祖细胞（EPCs）的数量和功能实现。刘欣^[37]研究丹参酮Ⅱ_A对氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致人脐静脉内皮细胞（HUVECs）损伤的影响，发现丹参Ⅱ_A能够通过抗氧化、抗炎、调节内皮功能而发挥对ox-LDL所致HUVECs损伤的保护作用。

5 小结与展望

冠心病是常见的心血管疾病之一，具有高发病率和高致死率的特点，严重威胁人类生命健康。目前冠心病的治疗方法主要包括药物治疗、介入治疗和外科治疗。随着科技的进步和医学的发展，各种治疗方法都有不同程度的发展，但仍存在一定的问题。药物治疗中抗血小板药物阿司匹林，存在应激性溃疡等不良反应；硝酸酯类药物硝酸异山梨酯，长期使用容易产生耐药性，疗效降低；外科治疗中冠状动脉搭桥术后易出现神经系统并发症^[38]和肺部并发症^[39]；介入治疗术后易出现再狭窄^[40]等。

中药治疗冠心病疗效确切，并且安全性高，较少出现不良反应，与西药配合使用更能起到增强药效，减轻不良反应的作用。冠心丹参方具有活血化瘀，理气止痛的功效，用于气滞血瘀所致的胸痹，症见胸闷刺痛、心悸气短；冠心病心绞痛见上述症候者^[41]。方中丹参活血化瘀，三七补气活血，降香理气行滞，共奏补气活血、化瘀止痛之效。针对冠心病在中医辩证中本虚标实的特点，冠心丹参方在化瘀行滞的同时兼顾补气，标本同治，对气滞血瘀型冠心病具有显著疗效。现代药理研究发现，丹参能扩张冠脉，增加冠脉血流量，改善心肌缺血，提高耐缺氧能力，改善微循环，促进血液流速；能改善血液流变性，降低血液黏度，抑制血小板和凝血功能，激活纤溶，对抗血栓形成。三七具有抗血小板聚集及溶栓作用；能够降低心肌耗氧量等。降香油在方中有辅助的抗血栓作用。

冠心丹参方临床作用显著，对冠心病心绞痛、无症状性心肌缺血、充血性心力衰竭等多种分型的冠心病的防治均有良好作用，在常规西医治法的基础上加以冠心丹参方配合，能有效预防冠心病支架植入术后患者再狭窄的发生。大量研究表明其防治冠心病的机制可能与抗氧化、钙拮抗、抗炎、抗凝、抗凋亡和改善内皮细胞功能等有关。然而针对冠心丹参方的研究仍多以全方、单味药或者某一单体为对象，这不利于发现方中多成分多靶点的作用规律，也不利于挖掘其潜在的药用价值。冠心丹参方防治冠心病的疗效确切，并具有多环节多靶点的作用机制，值得进一步深入研究，让其在临床应用中发挥更大的作用。

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[责任编辑 马超一]