特发性肺间质纤维化合并肺癌研究进展

余静张国俊

(郑州大学第一附属医院 呼吸与危重症医学一科河南 郑州450052)

【关键词】特发性肺间质纤维化；肺癌；发病机制

特发性肺间质纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)是指原因不明的慢性弥漫性炎性病变，主要累及肺泡壁和邻近的肺泡腔，导致肺泡间隔增厚和肺间质纤维化，普通型间质性肺炎是IPF特征性的病理改变[1-2]。目前已证实，IPF患者肺癌(lung cancer，LC)的发病率明显高于普通人群[3]。同时，在某些免疫相关性疾病(如系统性硬化症、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等)以及环境、职业相关性肺病等其他间质性肺疾病中LC也有增高的趋势[4]。现本文对特发性肺间质纤维化合并肺癌(IPF-LC)的研究进展做简要综述。

1流行病学

随着Haddad和Callahan等首次提出IPF-LC的病例后，人们逐渐认识到IPF能够增加LC的罹患率。国外相关研究显示，IPF患者LC的发病率为9.8%～38%，而普通人发病率为2%～6.4%[5]。在不同的国家，其发病率存在较大差异，考虑可能与诊断标准及确诊方法不同有关。据欧美国家相关报道，IPF-LC发病率为4.8%～8.0%，日本为48.2%[6]，韩国为13.1%。我国实际发病率尚不清楚。其相关危险因素主要包括吸烟、高龄、男性、环境暴露及职业接触等几方面[7]。吸烟已经被证实为IPF-LC、单纯LC以及肺间质纤维化三者的共同高危因素，吸烟烟雾中含有亚硝胺、尼古丁、苯丙芘等多种化学致癌物质，同时烟草烟雾还可以引起肺泡上皮细胞DNA损伤，使基因发生永久性突变，增加肿瘤形成的风险。此外，能导致LC的暴露因素如石棉、粉尘、煤烟、砷化合物、电离辐射等也能导致肺间质改变[8-9]。由此可见，LC和IPF间有着相同的危险因素，二者间存在某些共性和联系。

2发病机制

2.1慢性炎症学说众所周知，持久的慢性炎症与肿瘤的发生有关。早在100多年前，Balkwill等提出了肿瘤由慢性炎症引起的假说[10]，随后大量的临床试验研究也证实多种肿瘤的形成均与慢性炎症有着密切关系，如长期结核性脓胸可诱发胸膜淋巴瘤，长期乙肝病史可导致肝脏发生癌变，幽门螺杆菌(Hp)感染可诱发胃癌等。

IPF的病理改变与病变的严重程度有关，其主要特征为肺泡间隔和肺泡不同程度的纤维化和炎症。在病变过程中，大量的促炎因子(如细胞因子、趋化因子和细胞表面受体)水平不断升高[11]，导致肺泡上皮反复损伤，在纤维化区域反复经历增生和鳞状化生过程[12]，使再生上皮对致癌因素的敏感性增加，最终可能发展为肿瘤细胞。此外，慢性炎症不仅能引起广泛DNA损害和致癌基因突变，还为肿瘤细胞生长和转化提供良好的微环境，进一步增加细胞向恶性转化的可能性。

2.2基因学说目前认为，肿瘤的发生是一个渐进的过程，是由多基因参与的多步骤、多中心、区域性的突变累积过程。研究发现，肺间质纤维化和LC患者均存在异常基因的改变，如抑癌基因失活、杂合子缺失、原癌基因突变、微卫星体不稳定性等发生率较普通人群高，从分子病理学的水平进一步解释了IPF患者LC发病率高的原因。曾有学者报道，在IPF患者的纤维化区域中可检测到较高的p53基因点突变或缺失。同时，抑癌基因p53突变和变异的P53蛋白积累也参与LC发病的早期过程。微卫星体不稳定是由于复制错误引起的简单重复序列的增加或丢失，与遗传物质突变及DNA修复密切相关，在LC的发生发展中也起到重要作用。脆性组胺酸三联体(FHIT)被认为是多种肿瘤的抑瘤基因，也可能是诱发LC基因变异的重要环节。研究发现，IPF患者由于支气管上皮损伤导致FHIT基因和蛋白表达异常，引起FHIT杂合子缺失。IPF合并LC和未合并LC的FHIT杂合子缺失频率分别为73%、17%，两者存在显著差异[13]。这表明FHIT基因的杂合子缺失可能与IPF患者LC的发生有关。类似研究还发现IPF-LC患者Ⅱ型肺泡上皮细胞ras蛋白表达率(75%)明显高于单纯IPF患者(40%)，还检测到肺组织中K-ras基因12密码子变异，由此推测ras蛋白过度表达和K-ras基因的变异可能会导致癌变[14]。

2.3信号传导通路学说Wnt/β连环蛋白信号通路控制生物体内细胞的生长、凋亡及基因的表达，与肿瘤(如LC、间皮瘤、硬纤维瘤等)的发生发展密切相关[15]。该路径主要是调节包括基质裂解蛋白、层黏连蛋白、细胞周期蛋白D1等分子在组织中的表达。最近有研究证实，wnt/β通路可以在不同肾脏和肺纤维增生疾病中被激活[16]。随着β连环蛋白、基质裂解蛋白、细胞周期蛋白D1在肺间质纤维化组织中的表达水平提高，可以发现wnt/β通路与IPF的发生有着密切联系。此外，转化生长因子-β(TGF-β)也可激活wnt/β通路。TGF-β与其受体相结合会增加细胞外调节蛋白激酶1和2(ERK1/2)，再次激活其他通路如P13K/Akt[17]，使Akt蛋白表达增强，抑制细胞凋亡。另外，PTEN信号传导通路也至关重要，它参与细胞极性、扩散、凋亡等生理过程。PTEN的失活和突变存在于不同恶性肿瘤中，它可通过拮抗酪氨酸激酶等磷酸化酶的活性而抑制肿瘤的发生发展。最近研究发现，PTEN基因在IPF患者的成纤维细胞中表达下调，从而抵抗细胞凋亡[18]。总之，这些不可控制的信号通路的激活可能是导致细胞异常扩散和细胞凋亡减少的重要原因。

2.4氧化应激学说氧化应激最早由美国科学家Sohal提出，与慢性炎症、机体衰老及多种疾病相关。研究发现，参与氧化应激的因子Nrf2在IPF患者中的活化水平降低，导致机体氧化-抗氧化系统失衡，进一步放大间质性肺疾病患者的炎症反应。同时，机体的某些解毒基因如EKAP1、NRF2等都会随着Nrf2活性的降低出现表达下调，从而促进肿瘤的发生。此外，氧化剂还会导致支气管上皮细胞DNA损伤，影响DNA的修复，从而增加IPF患者发生LC的风险。

3临床表现

IPF绝大多数慢性起病，男性多于女性，主要以呼吸系统症状为主，尤以刺激性干咳、进行性呼吸困难多见，可伴有喘息、气促等，其中25%～50%的患者可见杵状指[19]。研究发现，除了上述症状外，IPF-LC患者平均发病年龄较单纯IPF更高，吸烟男性的比例更高，杵状指和痰中带血也更为常见。因此，对于长期吸烟的老年男性或是既往已经确诊为肺间质纤维化的患者，若出现新发症状(如消瘦、发热、咯血、胸痛等)或原有的咳嗽、气促等症状加重，应考虑并发LC的可能。IPF合并LC时体征多见杵状指，肺底及腋下区可闻及Velcro啰音，吸气末明显，同时伴有LC引起的相应肺部体征。病变晚期多有肺动脉高压及心功能不全等相应体征。

4影像学特点

IPF的影像学表现多种多样，无明显特异性。其特征性表现为蜂窝网状阴影，主要以外周及基底部为主，常伴有牵拉性支气管扩张或胸膜下蜂窝样改变。LC的CT表现主要是外形不规则的结节影或团块影，有时呈小的分叶或切迹、有毛刺影等，病变周围尚可出现肺炎、肺不张、胸腔积液等征象。特发性肺纤维化并LC的影像学改变不单单是两者影像学的简单叠加，且具有其自身特殊的生长方式和相应影像学特征。据相关胸部影像学资料显示，肿瘤多位于外周，主要在下叶，与纤维化程度密切关系，多发生在纤维化程度较严重的地方。1993-2002年日本Kishi等[20]随访30例IPF-LC患者发现，IPF-LC的典型HRCT表现为两肺野胸膜为主的网格状改变，小叶间隔增厚，周边为分叶状或结节状高密度灶，可伴有毛刺征、含气征、胸膜凹陷征等。值得我们注意的是，IPF患者常合并感染导致实变灶的形成，同时晚期多伴有纤维瘢痕组织增生，极容易掩盖肿瘤病灶。另外，肺肿瘤病灶周围容易并发阻塞性肺炎和继发纤维化，因而加大了IPF-LC的影像学诊断难度[21]。但与普通LC不同的是，IPF相关性LC因所在的肺组织被破坏而呈囊状，使其在HRCT上显示不清晰，内部密度不均匀，部分含有透光区。因此，临床工作者应结合病史及影像学表现并采取进一步检查方法和手段，以提高该病的诊断率。

5病理学特点

在组织病理学上，IPF表现为普通型间质性肺炎的特点。病变主要为胸膜下及肺实质的斑片状分布，蜂窝状改变及间质纤维化程度轻重不一，新旧病变交替出现，同时伴有成纤维细胞灶、胶原沉积的瘢痕化等特点[19]。相关报道发现，IPF-LC的病理类型与普通LC相似，鳞癌最多见，腺癌、小细胞癌次之，也存在少量大细胞癌或混合癌[14]。由于IPF合并的LC多为外周型，纤维支气管镜检及痰查脱落细胞学检查阳性率均较低，并且因患者弥散功能往往呈中重度降低，缺氧较重，不能承受开胸肺活检等有创检查，故IPF-LC的病理诊断也相对困难。因此，当肺间质纤维化患者合并肺部结节或肿块时，临床医师取材前需进行多科协作，根据患者病情和身体状况仔细研究和探讨取材方案，尽量选择风险相对较小、阳性率较高的活检方法，以免漏诊、误诊。

6治疗及预后

目前对IPF仍缺乏有效的治疗方法，主要以糖皮质激素为主联合免疫抑制剂及抗纤维化方案为主，但治疗效果甚微，几乎对患者的生存预后无明显帮助，在IPF基础上发生LC者更加严重。因患者有不同程度的肺功能受损，故LC的部分标准治疗方案不能得以实施，加上缺乏有效的临床经验，使得IPF-LC患者预后更差。就目前研究来看，以早期手术切除效果较好，其次是化疗。该病一旦确诊后，其治疗方法不仅需要考虑到患者的肺功能状态，还要考虑到化疗药物(如环磷酰胺、博来霉素等)、分子靶向药物(如厄罗替尼、吉非替尼等)对肺间质纤维化的影响[22-23]。由于这些药物会加重或诱导肺间质纤维化的发生，因而限制了其在IPF-LC患者中的应用。尽管部分患者早期在肺功能允许的条件下采取手术治疗方法，但其他生存危险因素包括术后感染、纤维化程度、高龄、男性及吸烟史等都会影响患者的预后，整体情况仍不容乐观。一项回顾性研究发现，间质性肺病(ILD)合并LC组术后肺炎或间质性肺炎急性加重者较单纯LC组明显增加，两者术后30 d死亡率差异无统计学意义，但ILD组5年生存率明显低于对照组(35.6%比62.5%)[24]。

近年来，中药在治疗IPF-LC的临床研究中取得了一定的成效。中医学强调整体观念，以提高机体免疫功能、改善临床症状、延长生命周期为主要目的。鉴于目前对IPF-LC的治疗经验欠缺，为了获得最佳的治疗效果和生活质量，无论选择何种方法，临床医生均需对患者进行综合评价，权衡利弊，同时也可发挥我国中医药特色，中西结合，综合治疗，以最大限度提高患者的生存预后。

7小结

随着肺间质纤维化发病率逐渐上升，临床工作者应将IPF患者作为LC的高危人群进行定期随访，定期复查HRCT，特别是已确诊为肺间质纤维化的患者。若出现新发症状或原有症状加重时，一定要警惕合并LC的可能性，应及时进行影像学或病理学检查，以达到LC的早诊断、早治疗。此外，临床工作者应积极对IPF-LC的分子机制进行研究，探求新的药物和治疗手段，以改善患者的生存预后。

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(收稿日期：2015-10-15)

【中图分类号】R 734.2

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.03.038