喻争鸣

(驻马店市第一人民医院 血液肿瘤科　河南 驻马店　463000)



THAG方案治疗老年急性髓系白血病的临床效果观察

喻争鸣

(驻马店市第一人民医院 血液肿瘤科河南 驻马店463000)

【摘要】目的探讨小剂量吡柔比星、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷和重组人粒细胞集落刺激因子组成的THAG化疗方案治疗老年人急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)的疗效和安全性。方法选取初治老年AML患者22例，采用THAG化疗方案诱导及巩固治疗，监测血清学指标，及时预防及控制感染，适时成分输血及对症支持治疗。结果22例患者均于完成2个周期化疗后进行评价，其中完全缓解17例，部分缓解3例，无效2例，总有效率90.91%。22例均有不同程度的骨髓抑制，16例出现中性粒细胞缺乏，20例血小板<20×109/L，10例出现轻度肝功能异常，未影响治疗。未发现恶性心脏毒性。20例有效病例，1 a内复发8例，现存活8例，2例超过5 a，3例停药观察，仍在CR中，3例仍在多药交替维持治疗中。结论THAG方案治疗老年AML缓解率高，不良反应轻，患者耐受性好，是较为有效、安全的方案。

【关键词】白血病；髓系；急性；THAG预激方案；疗效

急性髓系白血病(AML)是成人最常见的白血病类型之一，随着我国老龄人口增多，老年白血病的患病率也在逐年升高。对于60岁以上的白血病患者，由于年龄偏大，对化疗的耐受性差，骨髓移植的风险大，成功率低。如何能降低治疗相关风险，提高远期生存率是广大血液学工作者所关注的焦点。笔者采用THAG方案治疗老年AML 22例，现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料收集2005年1月至2013年1月驻马店市第一人民医院血液肿瘤科收治的22例初治老年AML患者，其中男15例，女7例，年龄60～81岁；FAB分类：M12例，M211例，M41例，M57例，M61例。骨髓细胞学检查增生极度活跃3例，明显活跃4例，增生低下14例。其中15例患者进行了免疫分型、融合基因及染色体核型分析，根据结果将其分为两组：①预后良好及中等组：t(8∶21)，in(16)，+8，+22，正常核型共10例；②预后差组：-5，-7，del(5q)，3g异常及复杂染色体异常共5例。

1.2治疗方法吡柔比星(THP)(深圳万乐药业有限公司生产)10 mg/d静脉注射第1～8天；高三尖杉酯碱(HHT)(杭州民生药业有限公司)2 mg/d静脉注射第1～8天；阿糖胞苷(Ara-c)(国药一心制药有限公司)25 mg/d肌内注射或静脉注射第1～14天；重组人粒细胞刺激因子(G-CSF)(哈药集团生物工程有限公司)150 μg/d皮下注射第1～14天。治疗前及治疗中白细胞计数>15×109/L，暂停应用G-CSF。白细胞计数<1.5×109/L，G-CSF增至300 μg/d，化疗不停止。两个疗程后仍未取得完全缓解(CR)或部分缓解(PR)视为治疗无效，停用本方案。

治疗期间加强支持对症治疗，注意保护重要脏器功能及生活质量，减轻毒副作用。治疗开始每2 d查血常规1次。白细胞<1.0×109/L时，每日查血常规1次，治疗前后常规检查心电图、肝肾功能、胸片、骨髓象等。一旦发现骨髓严重抑制、发热，应给予抗生素控制感染，并适时成份输血。

1.3疗效标准参照张之南等[1]《血液病诊断和疗效标准》的血液病完全缓解和部分缓解标准进行评价。

2结果

2.1治疗效果全部病例均完成2个周期治疗，17例获CR，其中13例于1个周期后获CR，另3例获PR，2例无效，总有效率90.91%。PR和无效病例均为融合基因及染色体异常的预后差组。

2.2治疗相关不良反应所有患者在治疗中无1例死亡，但均有轻至中度的消化道反应，常见有恶心、呕吐、腹胀、畏食，少数患者有腹痛、腹泻，经对症处理后均能耐受。22例患者均发生不同程度的骨髓抑制，16例中性粒细胞计数<0.5×109/L，持续时间3～12 d，粒细胞缺乏阶段并发严重肺部、肠道感染3例，进入层流罩2周左右恢复，20例患者血小板计数<20×109/L，持续时间14～21 d。10例出现皮肤、消化道、口腔黏膜、牙龈、鼻腔出血，经血小板输注止血等对症处理，症状均得以控制，11例出现不同程度脱发，15例出现肌肉酸痛等症状，与G-CSF治疗相关。10例出现轻度肝功能异常，未停药，加用保肝降酶药物对症处理后肝功能恢复正常，未发现严重的心脏毒性。

2.3随访治疗有效的20例患者中，1 a内复发者8例，3例PR患者病情反复变化，并发严重肺部感染及颅内出血，均在10个月内死亡。CR患者2 a内未经定期多药交替维持治疗者，全部复发。复发后治疗效果差，均在复发后6个月内死亡。现存活的8例患者中，2例超过5 a，微小残留检测未发现残留，3例经3 a多药交替维持治疗，现已停药，仍在CR中，3例仍在多药交替维持治疗中。

3讨论

老年AML以M2型较为常见，其次为M5。本组M2占50%，M5占31.8%。常规标准方案治疗早期死亡率高，化疗风险大，化疗药物所致的骨髓抑制时间较长，导致中性粒细胞缺乏并发各类严重感染，而多数老年患者因器官功能减退，基础疾病多，免疫功能低下，血管病变所致的易栓症和血管脆性增加所致出血等临床特征使其对化疗耐受性差，治疗相关死亡率高。老年AML除本身生理因素外，在生物学、遗传学方面与年轻人AML有很大不同，老年AML相当一部分继发于骨髓增生异常综合征(MDS)，多表达耐药基因，不良染色体核型比率高[2]，缓解率低，预后差。

研究发现对于老年AML治疗，强化和非强化治疗效果的临床研究中所获得的CR率和总生存率差异无统计学意义。故此次在取得CR后的治疗中，未给予强化，均给予米托蒽醌(M)、阿柔吡星(A)、柔红霉素(D)交替替换吡柔比星和高三尖杉酯碱，以减少单药总量，减轻毒副作用，减少耐药细胞株形成。从而提高CR时间及生存率，以期提高患者的生活质量。通过观察，该组患者的生活质量及治疗依从性得到了显著提高。

目前对于THAG方案治疗老年AML的报道较少，大多为AAG、HAG、MAG、TAG等三联治疗。此次采用该方案获得了较好的疗效，总有效率达到90.91%，且毒副作用有所减轻。吡柔比星的脂溶性强，能快速进入细胞内，分布于细胞核，嵌入DNA的双螺旋结构，使白血病细胞不能进行有丝分裂导致死亡。高三尖杉酯碱和阿糖胞苷有特异性诱导细胞凋亡作用，而同时具有细胞毒作用，并呈时间和剂量依赖性。用药剂量小，时间长，剂量累计，起到诱导分化作用，又起到了杀灭白血病细胞作用，同时减轻对骨髓的抑制。G-CSF化疗前12 h预先激动白血病细胞，使静止期(G0期)或DNA合成前期(G1期)进入到DNA合成期(S期)，有利于化疗药物对S期细胞最大数量的杀灭。与化疗药合用时，G-CSF还有诱导分化白血病细胞的作用，并能刺激正常粒系细胞增殖、分化，缩短粒细胞缺乏时间，减少感染概率[3]。G-CSF亦可加快化疗后血小板的恢复[4]。

THAG虽然4药联用，但用药剂量都有所减少，心脏毒性、脱发、胃肠道反应、严重感染、骨髓抑制等副作用未明显增加，近期有效率较高，3年生存率为22.5%，5年生存率不足10%。3年生存率与5年生存率低的原因有老年人的自身特点及疾病本身。随着人口的老龄化，AML的发病率将会进一步提高。而老年AML患者化疗完全缓解率低、早期病死率高、长期生存率低、预后差，尚缺乏统一有效的治疗策略[5]。与社会、经济、个人、家庭原因相关，导致部分患者没有足够条件维持治疗，复发率增高，生存率降低。如何提高生存率，改善生活质量，仍是广大血液学工作者共同努力和追求的目标。

参考文献

[1]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].第3版.北京:科学出版社,2007:131-133.

[2]Liberante F G,Mill S K.Defining the role of novel genes and pathways in the progression of MDS to AML[J].Leuk Res,2011,35(3):122.

[3]刘红艳,郭静明,冉昌丽,等.TAG方案治疗老年急性髓系白血病[J].临床血液学杂志,2012,25(5):309-311.

[4]姚昆,刘卓刚.CAG方案治疗低增生性急性髓系白血病29例[J].白血病·淋巴瘤,2011,20(2):98-99.

[5]宋永平.老年急性髓系白血病的治疗进展[J].临床血液学杂志,2012,25(9):547-549.

Clinical efficacy of THAG regimen in the treatment of elderly acute myeloid leukemia

Yu Zhengming

(DepartmentofHematology,theFirstPeople’sHospitalofZhumadianCity,Zhumadian463000,China)

【Abstract】ObjectiveTo study the efficacy and safety of the THAG regimen which consisted of the low-dose pirarubicin, homoharringtonine, cytosine arabinoside and recombinant human granulocyte colony-stimulating factor for the elderly patients with acute myeloid leukemia (AML). MethodsAs induction and consolidation therapy, the THAG chemotherapy regimen was adopted in the initial treatment of 22 elderly patients with AML. In a timely manner to prevent and control infection, timely composition blood transfusion, symptomatic and supportive treatment were conducted. ResultsThe efficacy was evaluated after two courses of chemotherapy. The results showed that 17 patients achieved complete remission, 3 patients achieved partial remission and the therapy caused an insignificant change in 2 patients. The total effective rate was 90.91%. There were different degrees of bone marrow suppression in all 22 cases, 16 cases of neutrophils lack, 20 cases of platelets less than 20×109/L, 10 cases of mild abnormal liver function. The treatment process was not affected. No malignant cardiac toxicity was found. In 20 effective cases, there were 8 cases of recurrence within 1 year, 8 cases of survival state, 2 cases of life time more than 5 years, 3 cases of drug withdrawal but still in CR, 3 cases still in maintenance therapy with multiple drugs alternately. ConclusionThe THAG chemotherapy regimen has a high remission rate with light side effects and good tolerance in the treatment of AML for elderly patients. Therefore, it is a highly effective and safe treatment option.

【Key words】leukemia; myeloid; acute; THAG preexcitation solution; therapeutic effect

(收稿日期：2015-08-11)

【中图分类号】R 552

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.03.017

通讯作者：喻争鸣，E-mail：yzm5812@sina.com。