章有国， 李　强， 黄　毅， 郑仁林， 袁小红， 李良春

(西南科技大学 生命科学与工程学院，四川 绵阳　621010)



·制药技术·

福司氟康唑杂质——2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4-三氮唑
-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯的合成

章有国， 李强， 黄毅， 郑仁林， 袁小红， 李良春*

(西南科技大学 生命科学与工程学院，四川 绵阳621010)

摘要：以1,3-二氟苯为起始原料，依次经傅-克酰基化，1H-三氮唑取代，环氧化，胺解，4H-三氮唑环化，磷酸酯化和钯碳加氢反应等7步反应合成了福司氟康唑的主要杂质——2-(2,4-二氟苯基-1-(1H-1,2,4-三氮唑l-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯，纯度98%，总收率7.8%,其结构经1H NMR确证。

关键词：福司氟康唑； 杂质； 4H-1,2,4-三氮唑-4-基； 药物合成

Synthesis of Impurity of Fosfluconazole——2-(2,4-

通信联系人： 李良春，副研究员， E-mail: lilc76@gmail.com

福司氟康唑(Fosfluconazole， Ⅰ),化学名为2,4-二氟-α,α-二(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)苯甲醇磷酸二氢酯，是辉瑞公司生产的第三代唑类抗深部真菌药物氟康唑的前体药物[1]。Ⅰ可以以盐形式电离，使其水溶解度显著增加，并在人体内碱性磷酸酯酶作用下裂解，从而释放出活性药物氟康唑达到治疗目的。Ⅰ具有作用迅速、刺激性小、副作用小和安全性较高等优点[2]。

合成Ⅰ的过程中会有一些副产物生成，如2-(2,4-二氟苯基)-1-(1H-1,2,4- 三氮唑-1-基)-3-(4H-1,2,4-三氮唑-4-基)-2-丙基磷酸二氢酯(1)，氟康唑(2)和2-(2-氟苯基)-α,α-(1H-1,2,4-三氮唑-1-基) 2-丙基磷酸二氢酯(3)等[3](Chart 1)。

为提高Ⅰ的用药安全性并控制其质量，需对Ⅰ中的杂质进行深入研究。1的结构虽已比较清楚，但其合成方法尚无文献报道[4-14]。本文以间二氟苯(4)为起始原料，经傅克酰基化[5-6],1H-三氮唑取代[8],环氧化[7,15],胺解[16],4H-三氮唑环化[16-17],磷酸酯化和钯碳加氢反应[18-19]等7步反应合成了Ⅰ的主要杂质1(Scheme 1)，纯度98%,总收率7.8%,其结构经1H NMR确证。……