沈侃+王真+周林水

[摘要] 目的 探讨大剂量和小剂量糖皮质激素对慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期预后的影响。 方法 选择2012年3月～2014年12月我院呼吸科收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者163例，随机分为小量组55例、大量组54例和对照组54例，对照组不给予糖皮质激素治疗，小量组给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注1次/d，剂量40 mg/d。大量组给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注2次/d，剂量80 mg/d。 结果 治疗后，小量组和大量组临床肺部感染及呼吸困难Borg评分明显低于对照组（P<0.05），大量组评分明显低于小量组（P<0.05）。小量组和大量组各血清炎症介质浓度明显低于对照组（P<0.05），大量组各血清炎症介质浓度明显低于小量组（P<0.05）。小量组和大量组改善程度明显大于对照组（P<0.05），但小量组和大量组之间，差异无统计学意义（P>0.05）。三组胃肠道反应、消化道出血、失眠、高钠血症、二重感染等不良反应及28 d病死率差异均无统计学意义（P>0.05）。 结论 短期内使用80 mg每日剂量的糖皮质激素静脉滴注可以更好地改善慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期预后，安全性较好。

[关键词] 慢性阻塞性肺疾病；糖皮质激素；炎症介质；肺功能

[中图分类号] R563.9 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）25-0070-04

Effect of different dosages of glucocorticoid on the prognosis of acute exacerbation for patients with chronic obstructive pulmonary disease

SHEN Kan1 WANG Zhen2 ZHOU Linshui2

1.Department of Pneumology， Cixi Red Cross Hospital in Zhejiang Province， Cixi 315300， China； 2.Department of Pneumology， Zhejiang Provincial Hospital of TCM， Hangzhou 310006， China

[Abstract] Objective To explore the effect of large dosage and small dosage of glucocorticoid on the prognosis of acute exacerbation for patients with chronic obstructive pulmonary disease （COPD）. Methods A total of 163 patients with acute exacerbation of COPD who were admitted to the Department of Pneumology in our hospital from March 2012 to December 2014 were selected. They were randomly assigned to the small dosage group of 55 patients， the large dosage group of 54 patients and the control group of 54 patients. The control group was not given the therapy of glucocorticoid， the small dosage group was given intravenous drip of 40 mg of methylprednisolone once a day with the dosage of 40 mg/d， and the large dosage group was given intravenous drip of 40 mg of methylprednisolone twice a day， with the dosage of 80 mg/d. Results The clinical pulmonary infection and dyspnea Borg scores in the small dosage group and large dosage group after treatment were significantly lower than that in the control group（P<0.05）， and the score in the large dosage group was significantly lower than that in the small dosage group（P<0.05）. The concentration of each serum inflammatory mediator in both the small dosage group and large dosage group was significantly lower than that in the control group（P<0.05）， and the concentration of each serum inflammatory mediator in the large dosage group was significantly lower than that in the small dosage group（P<0.05）. The degree of improvement in the small dosage group and large dosage group was significantly higher than that in the control group（P<0.05）， but there was no statistically significant difference between the small dosage group and large dosage group（P>0.05）. There were no statistically significant differences between the three groups in terms of adverse effects such as gastrointestinal reactions， gastrointestinal bleeding， anemia， hypernatremia， and superinfection， as well as 28-day mortality rate. Conclusion Intravenous drip of glucocorticoid with a one-day dosage of 80 mg in a short term is able to better improve the prognosis of acute exacerbation for patients with COPD， and the safety is relatively good.

[Key words] Chronic obstructive pulmonary disease（COPD）； Glucocorticoid； Inflammatory mediators； Pulmonary function

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是常见的慢性呼吸系统疾病，我国40岁以上人群发病率约8.2%，可诱发或加重多系统疾病，是全球第3位死亡原因[1]。病毒、细菌感染是引起COPD急性加重（AECOPD）的主要原因，可加剧呼吸困难、气道炎症反应甚至导致呼吸衰竭。糖皮质激素具有强大抗炎作用，可缓解AECOPD气道炎症、改善临床症状，由于存在消化道出血、水钠潴留、免疫抑制等副作用，可能产生严重不良反应，国内外剂型、剂量和时间相关研究结果存在较大差异[2，3]。研究显示，短期大剂量糖皮质激素可提高临床效果，并不会明显增加不良反应[4]，本研究将对小剂量和大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙）静脉滴注对AECOPD临床效果、肺功能、炎症介质的影响进行分析，并观察安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2012年3月～2014年12月我院呼吸科收治的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者，纳入标准：符合中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》中关于急性加重期的诊断标准[5]；年龄30～70岁；患者及家属对病情和治疗知情同意。排除标准：呼吸衰竭、充血性心力衰竭、肺炎、支气管哮喘、气胸、胸腔积液、肺栓塞、心律失常、肝肾功能不全、恶性肿瘤等疾病；长期局部或全身使用糖皮质激素；免疫缺陷、自身免疫等免疫功能严重紊乱疾病；需机械通气；精神疾病史；糖皮质激素禁忌证。纳入163例，男88例，女75例，年龄30～68岁，中位年龄54岁，COPD病程2～10年，中位病程4年，病情严重程度Ⅰ级25例，Ⅱ级82例，Ⅲ级56例，合并高血压41例，血脂异常33例，糖尿病21例，按随机数字表法分为小量组55例、大量组54例和对照组54例，三组性别、年龄、病程、病情严重程度、合并症等一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

所有患者根据临床表现及严重程度给予氧疗、抗菌药、支气管扩张剂、雾化吸入等治疗和其他支持治疗。对照组不给予糖皮质激素治疗，若病情未得到控制或加重，加用泼尼松40 mg口服或等剂量甲泼尼龙静脉滴注治疗并退出研究。小量组给予甲泼尼龙（辉瑞制药有限公司，批准文号H20080284）40 mg静脉滴注1次/d，剂量40 mg/d。大量组给予甲泼尼龙40 mg静脉滴注2次/d，剂量80 mg/d。连续治疗7 d。

1.3 观察指标

观察治疗前和治疗7 d患者肺功能（FEV1%、FEV1/FVC）、动脉血气分析（PaO2、PaCO2）、临床肺部感染评分及呼吸困难Borg评分，采用酶联免疫吸附法检测血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT。临床肺部感染评分：0～12分，得分越高病情越严重[6]。呼吸困难Borg评分：0～4分，得分越高症状越严重[7]。治疗期间胃肠道反应、消化道出血、失眠、高钠血症、二重感染等不良反应，并连续观察治疗28 d预后。

1.4 统计学处理

采用SPSS18.0统计学软件进行数据处理，计量资料用（x±s）表示，采用配对t检验、单因素方差分析，两两比较采用SNK-q检验，计数资料采用χ2检验。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组治疗前后临床疗效比较

对照组8例加用糖皮质激素治疗退出研究，治疗前各组临床肺部感染和呼吸困难Borg评分比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后三组评分均较治疗前显著降低（P<0.05），小量组和大量组评分明显低于对照组（P<0.05），大量组评分明显低于小量组（P<0.05），见表1。

表1 各组治疗前后临床肺部感染评分及呼吸困难Borg评分比较

（x±s，分）

注：*对照组与小量组比较；**对照组与大量组比较；***小量组与大量组比较；对照组治疗前后比较，at=4.738、aat=5.732，P<0.05；小量组治疗前后比较，bt=5.372、bbt=6.218，P<0.05；大量组治疗前后比较，ct=5.923、cct=6.983，P<0.05

2.2 各组治疗前后炎症介质比较

治疗前各组血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT浓度比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后三组各血清炎症介质浓度均较治疗前明显降低，小量组和大量组各血清炎症介质浓度明显低于对照组（P<0.05），大量组各血清炎症介质浓度明显低于小量组（P<0.05），见表2。

2.3 各组治疗前后肺功能及动脉血气分析比较

治疗前各组FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2比较，差异无统计学意义（P>0.05），治疗后三组FEV1%、FEV1/FVC、PaO2、PaCO2均较治疗前明显改善（P<0.05），小量组和大量组改善程度明显高于对照组（P<0.05），但小量组和大量组之间，差异无统计学意义（P>0.05），见表3。

2.4 各组预后比较

三组胃肠道反应、消化道出血、失眠、高钠血症、二重感染等不良反应及28 d病死率差异均无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3讨论

COPD是导致患者健康恶化的重要风险，发病率和病死率较高，造成严重的经济和社会负担，并随着环境污染增加呈持续加重的趋势[1]。COPD气流受限呈进行性加重，存在持续的局部炎症反应，临床表现为反复咳嗽、咯痰、呼吸困难等，呼吸道免疫功能受损，抵抗力下降，气道高敏感性，极易受到外界污染物烟雾、颗粒、病原微生物等刺激诱发急性加重，肺氧合下降，呈现明显的缺氧状态，出现发绀、下肢水肿、胸腹矛盾呼吸甚至意识障碍、昏迷，重度和极重度患者可并发Ⅱ型呼吸衰竭需要进行机械辅助通气[5]。全身糖皮质激素和抗菌药物应用可有效改善肺功能缩短治疗时间，减少早期复发[8]。糖皮质激素通过稳定溶酶体膜减少炎症介质释放、抑制中性粒细胞等免疫细胞募集、抑制炎症细胞因子合成和释放、抑制花生四烯酸生成减少炎症介质合成发挥强大的抗炎作用，在COPD及AECOPD治疗中可快速缓解局部炎症反应，解除气道痉挛改善呼吸道症状，并减轻全身性炎症反应、应激反应导致的急性状态，有利于患者早期恢复[9]；但其对造血系统、胃酸分泌造成不良影响及免疫抑制作用可能导致不同程度的不良反应，临床应用方案选择需谨慎。

糖皮质激素在AECOPD中应用包括吸入、口服和静脉给药等方式，最新的AECOPD中国专家共识推荐口服为首选给药途径，不能耐受口服给药者可给予静脉滴注，吸入糖皮质激素不宜单独用药[10]，并可能增加口腔、咽喉感染或不适。本研究选择采用甲泼尼龙静脉滴注进行治疗，对照组密切观察病情及时加用糖皮质激素治疗改善症状。结果显示，两组静脉滴注给药患者与对照组比较，三组胃肠道反应、消化道出血、失眠、高钠血症、二重感染等不良反应发生率略高，病死率略低于对照组，但差异均无统计学意义，提示糖皮质激素静脉给药在安全性尚可，短期内加大剂量并不会增加不良反应，并有利于减少病情恶化导致不良预后。甲泼尼龙是中效糖皮质激素，抗炎强度高且平稳，但对下丘脑-垂体-肾上腺轴抑制作用较弱可用于短期和长期给药，对肝功能损害较小。在AECOPD治疗中糖皮质激素需与足量抗生素配合应用，控制原有感染并减少二重感染可能[11]。

IL-6、IL-8、TNF-α是参与COPD炎症反应的主要炎症细胞因子。IL-6可激活巨噬细胞，促进其他炎症细胞因子释放，诱导中性粒细胞向气道募集，从而使炎症持续和放大，加重对气道黏膜内皮、微血管内皮、肺组织的损害[12]。IL-8持续抑制中性粒细胞凋亡，TNF-α介导炎症反应，并促进IL-8的促炎作用[13，14]。PCT是高灵敏度高特异性的严重感染标志物，在感染发生早期即可迅速升高并为此高水平，可以反应全身炎症程度，在重症感染评估中有重要作用[15]。治疗后三组血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT浓度均明显降低，炎症状态缓解，其中应用糖皮质激素的患者改善尤为明显，大量组血清IL-6、IL-8、TNF-α、PCT浓度降低最为显著，大剂量甲泼尼龙静脉滴注可强效控制炎症反应。与相关研究相一致[16]。

AECOPD患者肺氧合功能严重下降，FEV1%、FEV1/FVC水平低，缺氧状态持续由于CO2潴留血液酸化出现酸中毒可加重整体病情影响全身代谢和电解质平衡，诱发多器官功能障碍[17]。治疗后三组肺功能改善，糖皮质激素抗炎作用有利于气道和肺组织修复，解除平滑肌痉挛状态，缓解缺氧状态，从而使小量组和大量组临床肺部感染和呼吸困难Borg评分显著降低，虽然小量组和大两组肺功能和动脉血气分析指标无显著差异，但大量组肺部感染症状和呼吸症状改善效果最为显著，提示短期大剂量糖皮质激素静脉滴注可获得强大平稳的抗炎效果抑制炎症介质及细胞因子合成和释放，迅速控制肺部和（或）全身炎症反应，减轻呼吸系统局部损伤，促进肺通气和氧合功能恢复，提高临床疗效。

综上所述，短期给予80 mg每日剂量甲泼尼龙静脉滴注可以更好地改善慢性阻塞性肺疾病患者急性加重期患者炎症状态、肺功能，促进临床症状缓解，且未明显增加不良反应发生率，安全性较好。COPD稳定期仍应减少或避免长期糖皮质激素的应用，避免真菌感染及其他不良反应对患者长期预后造成不良影响。

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（收稿日期：2015-03-17）