谭新民梁 田李朝虎

医药专利申请策略探讨

谭新民★梁 田★李朝虎★

部分制药企业技术人员和管理人员认为，在仿制药研发生产过程中，由于药品活性成分是已经公开的，同时采用的辅料也是制药领域所常用的，因此很难找到申请专利的发明点，制药企业在如何拥有自主知识产权的问题上遇到一定困难，这给实施专利战略带来较大的阻碍。本文结合目前中国绝大部分制药企业以生产仿制药为主的现状，就制药企业在仿制药研发生产过程中如何找到申请专利的突破点，实施专利申请策略，供药企技术人员和管理人员参考，为制药企业实施专利战略提供帮助。

医药 专利 申请策略

一、前 言

近年来，国家不断加大对生物产业的支持力度，特别是国务院出台的《“十二五”国家战略性新兴产业发展规划》，将生物产业确定为七大战略性新兴产业之一。作为七大战略性新兴产业中生物产业的重要组成部分，医药产业的地位也日益凸显。在医药领域，原研药的研究开发需要对一万种以上化合物经过层层筛选和严格的临床试验才能获得批准上市，从实验室起步直到用于临床患者，平均每种原研药的研发投入为5亿～15亿美元，研发周期为10～15年。原研药上市后，由于药品活性成分及其化学结构明确，其他医药企业能够比较容易地进行仿制。因此，生物医药产业是一个高度依赖科技创新的高新技术产业，同时，生物医药产业也是对专利保护依赖最高的行业之一。

中国是一个以生产仿制药为主的国家，作为全球第二大的医药消费市场，中国目前18.9万个药品批准文号中，化学药有12万个，而其中95%以上为仿制药。部分制药企业技术人员和管理人员认为，在仿制药研发生产过程中，由于药品活性成分是已经公开的，同时采用的辅料也是制药领域所常用的，因此很难找到申请专利的发明点，制药企业在如何拥有自主知识产权的问题上遇到一定困难，这给实施专利战略带来较大的阻碍。本文结合医药产品技术特点，提供一种通过限定医药产品中杂质含量的专利申请策略，与读者共同探讨。

二、限定药物杂质含量的专利申请策略探讨

在仿制药研发生产过程中，对于任何一种药物产品而言，由于药物原料、辅料或者药品活性成分降解等原因，即使经过各种纯化处理，其最终获得的药品中也含有很多种类的杂质。这些杂质中，一部分是药品质量标准中公开并且限制其含量的，一部分是在各种专利文献或者非专利文献中有报道公开的，还有一部分则既没有在质量标准中公开，也没有在专利文献或者非专利文献中公开。笔者认为，可以从这一类未公开的杂质入手，作为仿制药技术中申请专利的突破点。针对这一类未公开的杂质，结合相关试验数据进行分析，根据这些杂质对药品活性或者药品技术参数（如保质期、毒副作用、崩解时间等）的影响按显著性从高到低进行排序，筛选其中对药品活性或者药品技术参数的影响显著性较高的一个或者多个杂质，通过限定其含量，进而申请药物产品专利；通过限定生产工艺控制这类杂质的含量，可以申请制备工艺或方法类专利。

该申请策略不仅可以作为仿制药研发生产过程中的专利申请策略，还可以作为原研药在保护过程中的申请策略。在原研药的活性成分或者化合物专利即将到期时，采用该申请策略围绕该药品申请一部分专利，通过该方式能够延长该药品的专利保护时间，为专利权人在商业竞争中取得更大的竞争优势，获取更大的利益。

三、案例分析

本文通过一个药品专利申请与审查案例与读者进一步分析该申请策略。

案例介绍：

发明人提供一种羟乙基淀粉注射液制备方法，技术交底材料记载的请求保护的技术方案为： 取处方量50%～60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的羟乙基淀粉至其完全溶解，然后加入处方量氯化钠，再加入润湿煮沸的活性炭，煮沸保温25～30分钟，停止保温及搅拌。所得药液滤过脱炭，补加注射用水至全量，用0.2%氢氧化钠溶液调节pH至5.5～6.5。配制好药液经0.45μm滤芯三级精滤，取样测氯化钠和羟乙基淀粉含量、pH、可见异物，检测合格后，分装于非PVC共挤输液袋中，于121℃热压灭菌15分钟，灯检，包装，即得。申请人发现，羟乙基淀粉在高温条件下，会有部分的淀粉链断裂水解，在这个过程中易产生5-羟甲基糠醛，发明人在该制备工艺中通过控制活性炭的用量，能够减少和控制羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛的含量。

专利代理人阅读技术交底材料后，根据检索和与发明人的沟通情况了解到：目前公开的涉及羟乙基淀粉注射液产品或制备工艺的专利文献和非专利文献中，均未见5-羟甲基糠醛对羟乙基淀粉注射液药品有相关影响的报道，也未见如何控制和降低羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量的报道。在此基础上，专利代理人对技术交底进行归纳整理，形成羟乙基淀粉注射液产品和羟乙基淀粉注射液制备工艺两项独立权利要求，以及对这两项独立权利要求分别进行逐步限定的从属权利要求。限于篇幅，本文主要以两项独立权利要求为基础进行介绍。

产品权利要求：

一种羟乙基淀粉注射液，其特征在于，所述羟乙基淀粉注射液由羟乙基淀粉、电解质，溶解于注射用水制成，所述羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量为α，并且0＜α≤1.1μg/ml。

方法权利要求：

羟乙基淀粉注射液的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：

1）取处方量50% ～ 60%的注射用水，在80℃以上搅拌条件下加入处方量的 羟乙基淀粉，完全溶解后加入处方量的电解质，再加入润湿煮沸的 活性炭，煮沸保温后冷却到50 ～ 60℃，活性炭的用量为羟乙基淀粉重量的8.5 ～ 12%；

2）将步骤1）中冷却到50～60℃的药液离心分离脱炭，补加注射用水至全量，调节pH值，配制好药液经过滤后，分装即得羟乙基淀粉注射液。

该申请递交后进入审查程序，在“第一次审查意见通知书”中审查员指出：本领域技术人员已知，5-羟甲基糠醛是淀粉在高温条件水解的产物。虽然对比文件1（CN102327209A）未说明注射液中5-羟甲基糠醛的含量，但本领域技术人员根据5-羟甲基糠醛及其含量无法将要求保护的产品与对比文件 1 公开的产品区分开，因此推定该权利要求请求保护的注射液与对比文件1 公开的注射液相同，两者属于相同的技术领域，解决相同的技术问题，可以达到相同的技术效果。因此，该权利要求不符合《专利法》第22条第2款关于新颖性的规定。

针对审查员指出的问题，专利代理人与发明人沟通讨论后，认为产品权利要求中限定了5-羟甲基糠醛含量，但是说明书中对限定5-羟甲基糠醛含量所对应改善羟乙基淀粉注射液技术参数的效果缺乏试验数据支持，因此在答复过程中将产品权利要求与方法权利要求进行了合并，在合并的基础上，答复理由是：“该制备工艺中所使用活性炭的用量高于现有技术常规用量的数倍，活性炭的用量超出了本领域技术人员的常规增量，通过高比例的活性炭的应用，配合该发明提出的药液离心分离脱炭方法，不仅能够较好地控制羟乙基淀粉注射液中杂质5-羟甲基糠醛的含量，而且能够确保高比例的活性炭不会过多地吸附到药液中的羟乙基淀粉及氯化钠或复方电解质”，获得授权。

该申请及审查过程中，虽然专利代理人未以产品权利要求为基础进行答复，未能最终验证以限定药品中未公开杂质含量为基础申请专利这种申请策略的可行性，但是笔者认为，从《专利法》及《专利审查指南》（2010版）中关于发明专利新颖性和创造性的规定来看，该申请策略是可行的。就该案例的产品权利要求而言，首先，关于其新颖性，在对比文件1中，并没有记载羟乙基淀粉注射液中5-羟甲基糠醛含量，因此产品权利要求中限定5-羟甲基糠醛含量应具备《专利法》关于新颖性的规定；即使对比文件1公开的羟乙基淀粉注射液含有5-羟甲基糠醛，其含量也是无法确定的，可以理解为5-羟甲基糠醛的含量为0至一个较大的含量范围区间。而修改后的权利要求1中，明确限定了5-羟甲基糠醛的含量在0＜α≤1.1μg/ml这个极小的区间范围内，该技术特征在对比文件1内并未记载和提及，限定5-羟甲基糠醛含量也应具备《专利法》第22条第2款关于新颖性的规定。其次，关于其创造性，笔者认为，如果申请日前公开的文献中，未见有5-羟甲基糠醛对羟乙基淀粉注射液药品技术参数影响的报道，且专利申请文件中记载有能够证明限制5-羟甲基糠醛含量对羟乙基淀粉注射液药品技术参数有促进或改善的试验数据，并且其对羟乙基淀粉注射液药品技术参数的促进或改善，不是由于5-羟甲基糠醛本身已公开的理化性质直接带来的，那么现有技术和已公开的文件对该案例的产品权利要求不构成技术启示，该产品权利要求满足《专利法》第22条第3款关于创造性的规定；如果控制5-羟甲基糠醛含量对羟乙基淀粉注射液药品技术参数有促进或改善，该促进或改善是由于5-羟甲基糠醛本身已公开的理化性质直接带来的，则会构成技术启示，影响其创造性。

四、结 语

结合上述案例分析，该专利申请策略能否适用，与药品种类、药品中的杂质种类、药品中杂质对药品技术参数能否有促进或改善作用、药品技术参数的促进或改善是否利用了杂质已公开或其本身的理化性质等四大因素相关，并非所有药品都能够适用该申请策略。进一步地，如果制药企业能够在上述四大因素中深入研究和探索，也能够促进对该仿制药药效进一步研究，有助于药企选择最佳的用药辅料和优化制药工艺，制定切合实用的药物联用组合等，充分发挥药物的有利作用，尽量减少或避免不良反应。

同时，采用本文所述的专利申请策略，能够将一部分控制药品制备工艺中杂质含量的方法发明转化为限定药品中杂质含量的产品发明。一般情况下，产品发明比方法发明具有更大的保护范围，并且更易于维权。以限定药品中杂质含量的产品发明为例，无论其他企业采用何种制备工艺，只要最终获得的药品中，其杂质含量在产品专利的范围之内，就侵犯产品专利权；而控制药品制备工艺中杂质含量的方法发明，只能保护专利文件中所公开的方法，其他企业采用不同于专利文件公开的制备方法，即使控制的杂质含量与方法发明中所控制的杂质含量相同，也不会侵犯方法专利权。

成都行之专利代理事务所。