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大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议

2016-01-28中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性疾病亚专业委员会

中华皮肤科杂志 2016年6期
关键词:疱性大疱天疱疮

中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性疾病亚专业委员会

·专家建议·

大疱性类天疱疮诊断和治疗的专家建议

中国医师协会皮肤科医师分会自身免疫性疾病亚专业委员会

大疱性类天疱疮(bullous pemphigoid,BP)是自身免疫性大疱性疾病,老年人多见,偶见于儿童和青少年。临床表现为紧张性水疱和大疱,尼氏征阴性,有不同程度的瘙痒,多数不伴黏膜损害。BP患者血清中产生针对皮肤基底膜带的循环自身抗体,包括抗表皮基底膜抗原 230 000(BP230,BPAG1)、180 000(BP180,BPAG2)两种主要自身抗体,简称抗BP230和抗BP180。抗BP230的致病作用尚待进一步研究。抗BP180抗体可直接与皮肤基底膜的半桥粒蛋白BP180胞外区域的膜近端非胶原16A区域(BP180 NC16A)结合,激活补体,趋化炎症细胞到达炎症部位,释放蛋白水解酶,从而引起水疱和大疱[1]。此外,药物等因素可能与 BP 发病相关[2]。

一、病情严重程度评估

目前有多种BP病情严重程度的评分方法[3],但有两个评分体系得到了多数学者的认可,并得到了相关的效度检验。

(一)自身免疫性疱病严重程度评分(autoimmune bullous skin disorder intensity score,ABSIS):2007 年,德国学者 Pfütze 等[4]制定了大疱性疾病评分体系ABSIS。ABSIS由三部分组成,第一部分为皮肤严重程度评分,由患者皮损面积(占体表面积百分比)与加权系数相乘所得(计0~150分),第二部分为口腔黏膜损害严重程度评分,包括黏膜受累范围及严重程度,总分11分。第三部分为患者主观感受评分,共计0~45分。ABSIS的优势在于其兼具客观和主观的评分项目,既定量又定性地反应BP的严重程度。其缺点在于非BP专用评分体系、对黏膜损害的评估相对简单,且判断体表面积时主观因素较大。另外该评分系统对中国人群不是很合适,因为饮食习惯的不同,只能与相应的食物进行近似评估。

(二)BP面积指数评分(bullous pemphigoid disease area index,BPDAI):该评分体系于 2012 年由NIH组织的国际大疱病专家组提出,是专门针对BP患者的疾病评分[1]。BPDAI评分(总分 0~360分)分为皮肤评分(0~240分)和黏膜评分(0~120分),针对BP的特点,对红斑和风团进行评分。另有主观瘙痒程度评分(0~30分),分值越高代表严重程度越重。此外,国内学者多根据体表受累面积进行分类,<10%体表面积受累者为轻度,10%~50%为中度,>50%为重度[5]。该分类较简单,但准确性稍差。

二、诊断标准

BP诊断标准包括临床表现、组织病理、直接免疫荧光(DIF)、间接免疫荧光(IIF)检查、特异抗体检测。

临床表现:在外观正常或红斑基础上出现紧张性水疱和大疱,尼氏征阴性,伴瘙痒,黏膜损害轻或无。组织病理:从新发水疱处取材,表现为表皮下水疱,疱液中以嗜酸性粒细胞为主,少见淋巴细胞和中性粒细胞。真皮可见嗜酸性粒细胞和中性粒细胞浸润。在无水疱出现时,组织病理表现无特异性,可出现嗜酸性粒细胞海绵样水肿。DIF:对该病的诊断和鉴别诊断重要。在新鲜水疱周围1 cm处正常皮肤或红斑处取材行DIF检查阳性率较高,表现为基底膜带IgG、IgM、C3线状沉积。IIF:患者血清中出现抗基底膜带抗体,以IgG为主,IIF所用底物包括猴食管上皮和正常人皮肤。盐裂试验IIF:多采用正常人皮肤,在1 mol/L NaCl作用下,表皮和真皮发生分离,BP患者血清荧光沉积于表皮侧。ELISA检测抗BP180抗体:90%以上的BP患者血清中可出现抗BP180抗体,且与疾病严重程度有相关性。免疫印迹:检测患者血清中的抗体是否识别180 000和(或)230 000蛋白。

诊断标准:典型临床表现、组织病理、DIF或IIF特征性表现及抗BP180阳性可以确诊[6]。

三、治疗

根据病情严重程度采用不同的治疗方案。一般治疗:保护皮肤创面和预防继发感染,保持创面干燥,高蛋白饮食。大疱需抽吸疱液,尽量保留原有的疱壁。小面积破溃,不需包扎,每日清创换药后暴露即可,大面积破溃可用湿性敷料,避免用易粘连的敷料。破溃处外用抗菌药,防止继发感染。

(一)局限性或轻度BP的治疗:局限性BP指皮损面积较小,仅累及1个体表部位。轻度BP是指皮损较广泛,但每天新发水疱<5个[7]。

1.外用糖皮质激素(简称激素,证据级别1):多选用强效激素,如0.05%氯倍他索乳膏或卤米松软膏每天10~20 g,分1~2次外用,局限性BP患者仅外用于皮损部位,轻度BP患者需外用于全身,包括正常皮肤(面部不用),体重<45 kg者用量为10 g,3周后多数患者可以有效控制病情。3周病情未控制者,可将用量增加到40 g(<45 kg者,加至20 g)。

2.抗生素和烟酰胺(推荐等级 D,证据级别4)[8-9]:抗生素联合烟酰胺常与小剂量激素或外用激素联用。米诺环素100 mg,每日2次,不能耐受、出现不良反应可用多西环素100 mg每天2次或红霉素(2 g/d)。烟酰胺600~1 500 mg/d,分3次口服。对于老年患者,可采用米诺环素50 mg每天2次。米诺环素和多西环素最常见的不良反应为头痛和消化道症状,多数较轻微,不需处理。头痛严重者需停药。

3.系统用激素:不推荐,在上述2种方案治疗3周后无效者,可口服小剂量糖皮质激素,以0.3 mg·kg-1·d-1为宜,或 20 mg/d。

(二)泛发性BP的治疗:每天新发水疱超过10个,或新发水疱少,但皮损累及一处或几处较大体表面积,可定义为泛发性 BP[7]。

1.外用激素(推荐级别A,证据等级1+):单独外用激素对BP效果显著,是BP的一线治疗[10]。多选择强效激素,如丙酸氯倍他索或卤米松软膏等,剂量30~40 g/d,除用于水疱糜烂部位外,全身正常皮肤也需应用,但不用于面部。若体重<45 kg,每天用量 20 g,治疗约 2~ 3周[11-12]。每天40 g丙酸氯倍他索与每天1 mg/kg泼尼松龙相比,外用激素较系统治疗更有优势,疾病控制较快且延长生存率[11]。即使在某些重症患者,由于存在严重并发症或激素禁忌证,外用氯倍他索仍然是不错的选择[12]。外用糖皮质激素治疗3周时,85.7%的患者病情得到控制,优于对照组(系统用激素0.5~1.2 mg·kg-1·d-1)[13]。外用激素减量,仍需遵循逐渐减量的原则,减量方法为:病情控制(无新发水疱和瘙痒症状,原有皮损愈合)[1]15 d 后减量,第 1 个月每天治疗 1 次,第 2 个月每2天治疗1次,第3个月每周治疗2次,第4个月每周1次[12]。此后进入维持治疗阶段,时间为8个月,每周用药1次,每次10 g,主要用于原皮损及周围的部位[7]。

病情复发的处理:在外用激素减量过程中,出现病情复发[水疱、红斑、荨麻疹样斑块或至少一个较大(10 cm)水肿性红斑或荨麻疹样斑块在过去1周内未愈合,或原已消退的皮损出现扩大伴瘙痒][1]时,可恢复原来的治疗方案:①局限性BP外用10 g于病变部位及周围皮肤;②轻度BP外用20 g于病变部位及全身正常皮肤;③泛发性BP外用30 g于病变部位及全身正常皮肤。

2.系统用激素(推荐级别A,证据等级1+):研究证实,1 mg·kg-1·d-1对多数BP有效,但该剂量比外用40 g超强激素会增加不良反应,推荐起始剂量0.5 mg·kg-1·d-1[6]。治疗 7 d 后,若病情未得到明显控制(每日新发水疱和大疱超过5个,瘙痒程度未减轻),可将激素加量至 0.75 mg·kg-1·d-1。若 1 ~ 3 周后病情仍得不到控制,继续加量至1 mg·kg-1·d-1。不建议继续增加激素的剂量,因会增加不良反应而不增加疗效[6]。此时可考虑加用免疫抑制剂。一旦水疱、大疱得到控制,持续治疗2周,激素开始减量。激素 1 mg·kg-1·d-1时,按10%递减,一般为每周减5 mg;至30 mg/d时,减量速度减慢,一般为每4周减5 mg;至15 mg/d时,改为每 3个月减2.5 mg;至2.5 mg/d时,采用隔日疗法,隔日服5 mg,服用3个月后可减为每周服5 mg,3个月后可停药,总疗程2年左右。在激素减量过程中出现复发,应恢复到减量前的剂量[11]。如患者服用15 mg/d时出现复发,应恢复到20 mg/d,并维持至少1个月。糖皮质激素长期应用的不良反应与激素剂量成正比。在应用时严密观察注意不良反应,一旦出现考虑快速减量或停用,改用其他治疗方法。

3.免疫抑制剂:若病情较重,糖皮质激素疗效不满意或出现禁忌证,可考虑早期联合免疫抑制剂。应用免疫抑制剂前,应对患者进行系统评估,包括血常规、肝肾功能、乙肝病毒及载量、结核、潜在肿瘤的筛查等,无免疫抑制剂禁忌证时应用。

(1)甲氨蝶呤(推荐等级D,证据级别4):每周口服或静脉应用5~20 mg,一般每周15 mg即可控制病情。为了减少该药对骨髓的抑制作用,可在服用甲氨蝶呤次日口服叶酸。在服用甲氨蝶呤当天不口服叶酸片,以保证疗效。

(2)硫唑嘌呤(推荐等级 D,证据级别 4):1 ~ 3 mg·kg-1·d-1,年龄较大者剂量减少。起效时间3~6周。单用硫唑嘌呤的疗效不好,建议与激素联合。特别需要注意的是:由于某些个体存在硫嘌呤甲基转移酶缺陷,可引起严重的骨髓抑制[6]。目前我国多数单位尚不能开展此项检查,故在选择该药物时应谨慎。需要说明的是,即使硫嘌呤甲基转移酶正常的患者,也不能除外使用过程中出现严重的骨髓抑制[6]。

(3)吗替麦考酚酯(证据级别 1-):成人每日1~2 g,分2次口服。老年患者由于肝肾功能下降,每次剂量一般不超过500 mg,每日2次。该药相对于硫唑嘌呤不良反应更少。

(4)环磷酰胺(证据级别 4):2 ~ 4 mg·kg-1·d-1连用2周,停用1周,也可以0.2 g隔日1次口服,或0.4 g每周1次。亦可采用静脉疗法,用量同前。不良反应有恶心、呕吐、胃痛、腹泻、出血性膀胱炎等。可抑制造血系统,出现贫血、白细胞较少、血小板减少。可出现短暂的或永久性闭经、精子缺乏和不育。

(5)环孢素 A(证据级别 4):成人3~5mg·kg-1·d-1,分两次口服。其不良反应有多毛、肾毒性和高血压。有些轻度不良反应如恶心、疲劳等对症处理即可。但若出现严重不良反应,如造血功能抑制、肝肾功能损害、严重感染需及时停药并采取相应的治疗措施。另外对于乙肝病毒、丙肝病毒感染者应定期检测病毒载量和肝功能。

(三)顽固性BP的治疗:目前尚无确切定义,BP患者经过上述系统或外用强效激素及免疫抑制剂规律治疗1个月后仍未控制病情,每日仍有新发红斑、水疱,数量超过5个,称为顽固性BP。

1.静脉注射免疫球蛋白(推荐等级D,证据级别3):推荐剂量为 400 mg·kg-1·d-1,连用 3 ~ 5 d 为 1 个疗程[14-15]。每次输注时间>4 h。一般3~4周后可重复进行治疗。静脉注射免疫球蛋白可单独使用,但停药后易复发,一般与激素或免疫抑制剂联用[6]。

2.血浆置换(推荐等级 D,证据级别 4)[16-17]:因为治疗费用较高,疗程尚无定论。多采用每周置换1次,每次2~3 L,也可以连用2次,间隔12 d为1个周期。一般与激素联用。

3.生物制剂(推荐等级D,证据级别3):主要CD20单克隆抗体(利妥昔单抗)和抗IgE单克隆抗体。利妥昔单抗是针对CD20的单克隆抗体。治疗方案采用375 mg/m2,每周1次,4周为1个疗程。可单独应用,但一般与静脉注射免疫球蛋白联合应用,可减少患者的不良反应。

参与讨论专家名单(以姓氏汉语拼音为序) 邓丹琪(昆明医科大学第二附属医院)、顾军(第二军医大学长海医院)、何焱玲(首都医科大学附属北京朝阳医院)、侯素春(香港大学深圳医院)、晋红中(中国医学科学院北京协和医院)、刘晓明(香港大学深圳医院)、刘毅(中国医学科学院皮肤病研究所)、陆前进(中南大学湘雅二医院)、吕小岩(四川大学华西医院)、吕新翔(内蒙古医科大学附属医院)、潘萌(上海交通大学医学院附属瑞金医院)、商涛(厦门大学附属第一医院)、王爱民(海南省皮肤病医院)、王鹏(新疆维吾尔自治区人民医院)、徐哲(首都医科大学附属北京儿童医院)、张峻岭(天津市中医药研究院附属医院)、甄莉(山西医科大学附属第一医院)、周飞红(武汉市第一医院)、左亚刚(中国医学科学院北京协和医院)

主要执笔者 左亚刚、晋红中

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左亚刚,Email:zuoyagang@263.net

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.003

2015-11-30)

(本文编辑:吴晓初)

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