许爱娥

310009杭州市第三人民医院皮肤科

·专论·

白癜风发病机制及治疗靶点的研究现状

许爱娥

310009杭州市第三人民医院皮肤科

白癜风是一种常见的皮肤色素脱失性疾病，临床表现为局限性或泛发性的黑素缺失造成的皮肤白斑。白癜风在世界范围的发病率为0.1%～2%［1］，且好发于青少年。白癜风病因复杂，发病机制不明确，治疗相对困难。目前研究认为，白癜风是一种自身免疫相关性疾病，但白癜风的发病受多重因素影响，包括患者自身的遗传背景及环境等因素。

一、自身免疫

目前，白癜风的研究多倾向于自身免疫学说。白癜风患者常伴有自身免疫性甲状腺疾病、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、斑秃和银屑病等其他自身免疫疾病。其中约30%的白癜风患者并发自身免疫性甲状腺炎，而在普通人群中自身免疫性甲状腺炎的发病率约 10%［2-3］。van den Boorn 等［4］证实在白癜风患者皮损区周围皮肤中，存在显著的淋巴细胞特别是黑素细胞特异性的毒性CD8+T淋巴细胞浸润，初步确立了Th1型免疫反应在白癜风黑素细胞损伤中的重要作用。也有学者发现，与健康对照及稳定期患者相比，进展期白癜风患者外周血中的CD8+T细胞数量升高，CD4+/CD8+T细胞比例显著降低，另外，Treg 细胞的数量也显著降低［5］。Lin 等［6］进一步证实，来自进展期白癜风患者的Treg细胞抑制CD8+CLA+T细胞的能力下降。2012年，Kotobuki等［7］发现，多数白癜风患者皮肤同样有Th17细胞浸润。此外，白癜风患者外周血中Th17细胞数量增多，Th17细胞与Th1细胞的数量呈正相关，IL-17A、TGF-β1和IL-21等调控Th17增殖的细胞因子的水平也出现升高［8］。这些结果提示，Th17细胞与Th1细胞在白癜风发病过程中存在协同作用。

利用白癜风动物模型研究细胞免疫的关键因子表明，IFN-γ及其下游的细胞因子CXCL10在白癜风的发病及进展中起关键性的作用。通过阻断IFN-γ或CXCL10可以有效抑制淋巴细胞的皮肤浸润，延缓皮肤脱色，甚至诱导皮肤的复色［9-10］。诱导型HSP70（HSP70i）的功能为帮助新合成蛋白正确折叠，降低应激状态下的细胞凋亡。但分泌至胞外的HSP70i会作为佐剂激活树突细胞，促进针对所结合肽段的免疫反应。Mosenson等通过比较氧化剂MBEH处理后的正常人及白癜风患者来源的黑素细胞发现，来自白癜风患者的黑素细胞用MBEH处理后分泌更多的HSP70i；与之相对应的是白癜风皮损区HSP70i表达异常升高［11］。反之，利用突变HSP70i阻断其功能则显著抑制白癜风小鼠模型中皮损周围的T淋巴细胞浸润并促进复色［12］。

现有研究结果已经明确，适应性免疫反应导致的黑素细胞损伤或破坏。而同时先天免疫反应在白癜风发病中的作用也越来越受到重视［13］。对白癜风患者的皮肤进行基因组分析发现，相对正常皮肤组织，白癜风患者皮肤中与先天免疫有关的基因表达升高，提示白癜风发病与先天免疫异常相关［14］。Marie等［15］报道NLRP1和IL-1β在皮损周围的表达与白癜风进展情况具有显著相关性。Bertolotti等［16］发现，白癜风皮损周围皮肤存在浆细胞样树突细胞（pDC）浸润。pDC是主要的IFN-α分泌细胞类型，IFN-α通过诱导MxA蛋白的合成促进CXCL9表达和CXCR3+淋巴细胞的皮肤归巢。这些研究提示，先天免疫是白癜风中黑素细胞特异性自身免疫的先导反应。

二、氧化应激

氧化应激是白癜风的发病机制之一。白癜风皮损处存在过氧化氢的显著聚集，过氧化氢的产生与白癜风患者四氢蝶呤代谢异常相关。另外细胞内的抗氧化机制及线粒体功能异常也会导致细胞内活性氧水平升高。细胞内堆积的活性氧破坏DNA结构，过氧化脂类和蛋白质，导致细胞突变或死亡。同时氧化应激激活黑素细胞和角质形成细胞中的miR-25合成，miR-25抑制黑素细胞MITF表达，促进H2O2对黑素细胞的杀伤。白癜风患者血清和皮损中已证实 miR-25 的含量升高［17］。

除直接杀伤细胞外，氧化应激也与自身免疫反应的产生有密切联系。活性氧可造成酪氨酸酶构象的改变。白癜风患者血清中的IgG能与氧化态酪氨酸酶（ROS-tyrosinase）强烈结合。同时，患者血清中的抗ROS-tyrosinase-IgG水平与病情、年龄和病程均密切相关。提示氧化态酪氨酸酶可能是白癜风的重要自身抗原［18］。Laddha 等［19］提出，白癜风患者的抗黑素细胞抗体水平和脂质过氧化反应水平显著高于对照人群，认为氧化应激可能是白癜风的诱发因素，而氧化应激反应与自身免疫反应共同作用促使病情的进一步发展。

三、遗传学背景

白癜风有明显的家族聚集现象。Wang等对全国6个城市17 345人的调查发现，白癜风发病率为0.56%，其中9.8%的患者有家族史［20］。白癜风是一种典型的多基因相关性疾病，全基因组关联研究（GWAS）是目前复杂疾病最重要的基因研究手段。利用GWAS分析研究在白种人中共发现30个白癜风易感位点［21］。Quan 等［22］和 Tang 等［23］发现中国人群 中 存 在 位 于 染 色 体 区 3q28，6p22.1，6q27，10q22.1，11q23.3，10p15.1，10q25.3，12q13.2，22q12.1和22q12.3共10个白癜风易感位点。其中的7个位点与白种人的结果重叠。而位于SLC29A3和CDH23基因之间的10q22.1位点，位于DDX6和CXCR5基因之间的11q23.3位点，以及位于CASP7基因内的10q25.3位点为中国人独有，提示白癜风发病的基因背景可能存在人种特异性差异。在GWAS发现的白癜风易感基因中，多数为免疫相关基因，如CD80、CTLA4、HLA-A和FOXP3等适应性免疫相关基因；以及IFIH1和TICAM1等先天免疫相关基因。2013 年，Huang 等［24］报道，miR-196a-2的一个功能性SNP rs11614913与白癜风发病相关，rs11614913 C等位基因显著降低黑素细胞中TYRP1基因的表达，降低细胞内的活性氧水平，有助于保护人黑素细胞免受氧化应激的损伤。白癜风发病的遗传学研究表明，首先具有易感基因的人群在体内外多种因素诱导下产生氧化应激或先天免疫反应，进而诱发针对黑素细胞的适应性免疫反应，最终由氧化应激等协同适应性免疫反应导致黑素细胞的破坏和皮肤脱色。

四、新的治疗靶点

随着对白癜风发病机制的深入了解，一些在白癜风自身免疫中起重要作用的关键因子被发现。这些因子也成为白癜风药物治疗的新靶点。例如，肿瘤坏死因子（TNF）α被认为参与了白癜风的脱色。有研究表明，在进展期白癜风患者体内阻断TNF-α能有效抑制病情发展。其作用方式可能是消除毒性T淋巴细胞对黑素细胞的破坏。但应用抗TNF-α治疗特别是使用阿达木单抗（adalimumab）或英夫利西单抗（infliximab）治疗其他自身免疫性疾病时有可能会在这些患者身上诱发白癜风［25-26］。因此对应用TNF-α治疗白癜风的机制和适用对象等都需做深入的研究。最近的研究显示，Th17细胞以及分泌的IL-17在多个方面参与白癜风的发病,白癜风血液中Th17细胞增多，血清及白癜风皮损区IL-17增高，IL-17可使黑素细胞的MITF和黑色素降低，并使抗凋亡的Bcl-2受抑制［27］。在银屑病中已经证实NB-UVB光疗可以同时下调局部皮损及外周循环中IL-17的表达，从而改善银屑病局部皮损。应用NB-UVB治疗白癜风也取得良好的临床效果，其效应环节除了认为对抗氧化应激外，也与降低白癜风患者体内的Th17细胞数量及下调IL-17的表达有关。因此Th17细胞和IL-17有可能成为白癜风治疗的靶点。JAK是淋巴细胞信号传递过程中的一类重要分子。JAK2在IFN-γ的信号提呈中起重要作用［28］。而IFN-γ是诱导淋巴细胞皮肤归巢及皮肤脱色的关键细胞因子。我们的工作证实，抑制JAK2活性能有效降低IFN-γ诱导的黑素细胞中ICAM1，CXCL10等分子的表达，抑制淋巴细胞黏附于黑素细胞［29］。最近有应用 JAK抑制剂托法替尼（Tofacitinib）或Ruxolitianib成功治疗白癜风并促进复色的报告［30-31］，提示JAK抑制剂有可能是治疗白癜风的新途径之一。但因临床报道治疗白癜风均只有一例，其效果及安全性尚待进一步研究。

综上所述，白癜风的发病机制涉及遗传背景、氧化应激和免疫反应等各种因素的相互影响和配合。在今后的研究工作中，明确自身免疫的诱发因素及自身抗原的产生条件可能是发现促进黑素细胞破坏的关键因子，并以此可开发出相应的治疗。

［1］Zhang XJ,Chen JJ,Liu JB.The genetic concept of vitiligo［J］.J Dermatol Sci,2005,39 （3）:137-146.DOI:10.1016/j.jdermsci.2005.06.004.

［2］Kemp EH,Waterman EA,Weetman AP.Autoimmune aspects of vitiligo［J］.Autoimmunity,2001,34（1）:65-77.

［3］Hegedus L,Heildenheim M,Gervil M,et al.High frequency of thyroid dysfunction in patients with vitiligo［J］.Acta Derm Venereol,1994,74（2）:120-123.

［4］van den Boorn JG,Konijnenberg D,Dellemijn TA,et al.Autoimmune destruction of skin melanocytes by perilesional T cells from vitiligo patients［J］.J Invest Dermatol,2009,129（9）:2220-2232.DOI:10.1038/jid.2009.32.

［5］Dwivedi M,Laddha NC,Arora P,et al.Decreased regulatory T-cells and CD4+/CD8+ratio correlate with disease onset and progression in patients with generalized vitiligo ［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2013,26（4）:586-591.DOI:10.1111/pcmr.12105.

［6］Lin M,Zhang BX,Shen N,et al.Regulatory T cells from active non-segmental vitiligo exhibit lower suppressive ability on CD8+CLA+T cells［J］.Eur J Dermatol,2014,24（6）:676-682.DOI:10.1684/ejd.2014.2436.

［7］Kotobuki Y,Tanemura A,Yang L,et al.Dysregulation of melanocyte function by Th17-related cytokines:significance of Th17 cell infiltration in autoimmune vitiligo vulgaris ［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2012,25（2）:219-230.DOI:10.1111/j.1755-148X.2011.00945.x.

［8］Zhou L,Shi YL,Li K,et al.Increased circulating Th17 cells and elevated serum levels of TGF-beta and IL-21 are correlated with human non-segmental vitiligo development ［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2015,28（3）:324-329.DOI:10.1111/pcmr.12355.

［9］Chatterjee S,Eby JM,Al-Khami AA,et al.A quantitative increase in regulatory T cells controls development of vitiligo［J］.J Invest Dermatol,2014,134（5）:1285-1294.DOI:10.1038/jid.2013.540.

［10］Rashighi M,Agarwal P,Richmond JM,et al.CXCL10 is critical for the progression and maintenance of depigmentation in a mouse model of vitiligo［J］.Sci Transl Med,2014,6（223）:223ra23.DOI:10.1126/scitranslmed.3007811.

［11］Mosenson JA,Flood K,Klarquist J,et al.Preferential secretion of inducible HSP70 by vitiligo melanocytes under stress［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2014,27（2）:209-220.DOI:10.1111/pcmr.12208.

［12］Mosenson JA,Zloza A,Nieland JD,et al.Mutant HSP70 reverses autoimmune depigmentation in vitiligo［J］.Sci Transl Med,2013,5（174）:174ra28.DOI:10.1126/scitranslmed.3005127.

［13］Richmond JM,Frisoli ML,Harris JE.Innate immune mechanisms in vitiligo:danger from within ［J］.Curr Opin Immunol,2013,25（6）:676-682.DOI:10.1016/j.coi.2013.10.010.

［14］Yu R,Broady R,Huang Y,et al.Transcriptome analysis reveals markers of aberrantly activated innate immunity in vitiligolesional and non-lesional skin［J］.PLoS One,2012,7（12）:e51040.DOI:10.1371/journal.pone.0051040.

［15］Marie J,Kovacs D,Pain C,et al.Inflammasome activation and vitiligo/nonsegmental vitiligo progression［J］.Br J Dermatol,2014,170（4）:816-823.DOI:10.1111/bjd.12691.

［16］Bertolotti A,Boniface K,Vergier B,et al.Type I interferon signature in the initiation of the immune response in vitiligo［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2014,27（3）:398-407.DOI:10.1111/pcmr.12219.

［17］Shi Q,Zhang W,Guo S,et al.Oxidative stress-induced overexpression of miR-25:the mechanism underlying the degeneration of melanocytes in vitiligo［J］.Cell Death Differ,2016,23（3）:496-508.DOI:10.1038/cdd.2015.117.

［18］Al-Shobaili HA,Rasheed Z.Oxidized tyrosinase:a possible antigenic stimulus for non-segmental vitiligo autoantibodies［J］.J DermatolSci,2015,79 （3）:203-213.DOI:10.1016/j.jdermsci.2015.06.009.

［19］Laddha NC,Dwivedi M,Mansuri MS,et al.Role of oxidative stress and autoimmunity in onset and progression of vitiligo ［J］.Exp Dermatol,2014,23（5）:352-353.DOI:10.1111/exd.12372.

［20］Wang X,Du J,Wang T,et al.Prevalence and clinical profile of vitiligo in China:a community-based study in six cities［J］.ActaDermVenereol,2013,93（1）:62-65.DOI:10.2340/00015555-1397.

［21］Spritz RA.Modern vitiligo genetics sheds new light on an ancient disease［J］.J Dermatol,2013,40 （5）:310-318.DOI:10.1111/1346-8138.12147.

［22］Quan C,Ren YQ,Xiang LH,et al.Genome-wide association study for vitiligo identifies susceptibility loci at 6q27 and the MHC［J］.Nat Genet,2010,42（7）:614-618.DOI:10.1038/ng.603.

［23］Tang XF,Zhang Z,Hu DY,et al.Association analyses identify three susceptibility Loci for vitiligo in the Chinese hanpopulation［J］.J Invest Dermatol,2013,133（2）:403-410.DOI:10.1038/jid.2012.320.

［24］Huang Y,Yi X,Jian Z,et al.A single-nucleotide polymorphism of miR-196a-2 and vitiligo:an association study and functional analysis in a Han Chinese population［J］.Pigment Cell Melanoma Res,2013,26（3）:338-347.DOI:10.1111/pcmr.12081.

［25］Webb KC,Tung R,Winterfield LS,et al.Tumour necrosis factor-α inhibition can stabilize disease in progressive vitiligo ［J］.Br J Dermatol,2015,173（3）:641-650.DOI:10.1111/bjd.14016.

［26］Camara-Lemarroy CR,Salas-Alanis JC.The role of tumor necrosis factor-α in the pathogenesis of vitiligo ［J］.Am J ClinDermatol,2013,14（5）:343-350.DOI:10.1007/s40257-013-0039-3.

［27］Singh RK,Lee KM,Vujkovic-Cvijin I,et al.The role of IL-17 in vitiligo:a review［J］.Autoimmun Rev,2016,15（4）:397-404.

［28］Wang S,Zhou M,Lin F,et al.Interferon-γ induces senescence in normal human melanocytes［J］.PLoS One,2014,9（3）:e93232.DOI:10.1371/journal.pone.0093232.

［29］Ning W,Wang S,Dong X,et al.Epigallocatechin-3-gallate（EGCG）suppresses the trafficking of lymphocytes to epidermal melanocytes via inhibition of JAK2:its implication for vitiligo treatment［J］.Biol Pharm Bull,2015,38 （11）:1700-1706.DOI:10.1248/bpb.b15-00331.

［30］Craiglow BG,King BA.Tofacitinib citrate for the treatment of vitiligo:a pathogenesis-directed therapy ［J］.JAMA Dermatol,2015,151（10）:1110-1112.DOI:10.1001/jamadermatol.2015.1520.

［31］Harris JE,Rashighi M,Nguyen NR et al.Rapid skin repigmentation on oralruxolitinib in apatientwith coexistent vitiligo and alopecia areata （AA）［J］.J Am Acad Dermatol,2016,74（2）:370-371.

许爱娥，Email：xuaiehz@msn.com

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2015-10-27）

（本文编辑：吴晓初）