高　航，宗新杰，陈会慧，刘长鹰，王松会，李　川，徐为人(1.天津医科大学研究生院，天津　00070; 2.天津中医药大学研究生院，天津　0019; .天津药物研究院有限公司天津市新药设计与发现重点实验室，天津　0019)



甲磺酸达比加群酯杂质的合成*

高航1，3，宗新杰2，3，陈会慧3，刘长鹰3，王松会3，李川3，徐为人3
(1.天津医科大学研究生院，天津300070; 2.天津中医药大学研究生院，天津300193; 3.天津药物研究院有限公司天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193)

摘要:根据甲磺酸达比加群酯工艺，合成了甲磺酸达比加群酯的7个杂质:3-【【【2-{［(4-氰基苯基)氨基］甲基}-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(A)，3-【【【2-【{［4-(乙氧基)叔胺基］苯基}氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(B)，3-【【【2-【{［(4-甲脒基)苯基］氨基}甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯盐酸盐(C)，3-【【【2-【【【4－{［(己氧基)羰基］氨基亚甲胺基}苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸甲酯盐酸盐(D)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}羰基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(E)，3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸(F)，(Z)-3-【【【2-【【【4-【{［(N，N'-二己氧基)羰基］脒基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯(G)，其结构经1H NMR和ESI-MS确证。

关键词:甲磺酸达比加群酯;杂质;合成;质量控制

甲磺酸达比加群酯，商品名为泰毕全，化学名为3-【【【2-【【【4-【{［(己氧基)羰基］氨基}亚氨甲基】苯基】氨基】甲基】-1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基】羰基】(吡啶-2-基)氨基】丙酸乙酯甲磺酸盐，是由德国勃林格殷格翰公司研发的新型凝血酶抑制剂。……