姜琳琳，尹　玲，徐为人，汤立达，汪文锦，赵桂龙(.济宁学院化学与化工系，山东曲阜　7355;.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津30093)



SGLT2抑制剂——3-羰基达格列净的合成新方法*

姜琳琳1，尹玲1，徐为人2，汤立达2，汪文锦2，赵桂龙2
(1.济宁学院化学与化工系，山东曲阜273155;
2.天津药物研究院天津市新药设计与发现重点实验室，天津300193)

摘要:以4-甲氧基苯基-β-D-吡喃葡萄糖苷为原料，经9步反应制得新型关键中间体2，4，6-三-O-苄基-3-羰基-D-葡萄糖酸内酯乙二硫醇缩酮(10); 10与5-溴-2-氯-4'-乙氧基二苯甲烷经亲核加成反应制得甲基糖苷(12); 12在BF3·Et2O催化下经Et3SiH还原、AlCl3脱去苄基、再经PhI(CF3CO2)2氧化脱除乙二硫醇保护基合成了SGLT2抑制剂3-羰基达格列净，共13步反应，总收率9%，该合成路线包含了11个新化合物的合成，其结构经1H NMR，13C NMR，IR和HR-ESI-MS表征。

关键词:SGLT 2抑制剂;达格列净; 3-羰基达格列净;合成方法

技术研究计划(14JCQNJC12900，14JCZDJC33500)

通信联系人:赵桂龙，副研究员，E-mail:zhao_guilong@126.com;汪文锦，硕士，E-mail:wangwenjins@163.com

2型糖尿病是一种以高血糖为主要特征的慢性代谢性疾病，治疗不及时或者不充分会引起严重的并发症。尽管目前临床上有多种降血糖药物，但是由于药物抵抗等原因，全新作用机制的降血糖药物在临床上仍然有迫切需求。Na+依赖性葡萄糖共转运体2(SGLT2)是近几年出现的2型糖尿病治疗的新靶点［1－2］，目前已经有6个SGLT2抑制剂药物(Dapagliflozin，Canagliflozin，Empagliflozin，Ipragliflozin，Tofogliflozin和luseogliflozin)上市。

Scheme 1

Scheme 2

在本课题组前期的研究中，针对已经上市的达格列净(dapagliflozin)的结构衍生发现了其3-羰基衍生物，即3-羰基达格列净(15，Scheme 1)，其比达格列净本身具有更强的SGLT2抑制活性和更加优异的SGLT2/SGLT1选择性，有着较好的开发前景［3］。……