张华林，姚建华，任春梅，雷　武，夏明珠，王风云(.南京理工大学工业化学研究所，江苏南京　0094; .南京化工职业技术学院，江苏南京　0048)



(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺的不对称合成*

张华林1，姚建华1，任春梅2，雷武1，夏明珠1，王风云1
(1.南京理工大学工业化学研究所，江苏南京210094; 2.南京化工职业技术学院，江苏南京210048)

摘要:以环己二胺作为手性源，与3，5-二叔丁基水杨醛经缩合反应制得Salen配体(R，R)-N，N'-二(3，5-二叔丁基水杨醛)-1，2-环己二胺(6);甘氨酸乙酯盐酸盐经重氮化和6与三氟甲烷磺酸亚铜催化的不对称环丙烷化反应制得(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸乙酯(9); 9经水解、酰氯化和氨解反应合成了(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺，ee值82%，总收率55.4%，其结构经1H NMR和IR确证。

关键词:Salen配体;重氮乙酸乙酯;环丙烷化;(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸乙酯;(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺;不对称合成

泰能［1］是西司他丁与碳青霉烯类抗生素亚胺培南按1∶1制得的复合制剂。泰能的抗菌活性强，抗菌谱广，是目前临床上用于治疗重症感染的首选药物之一［2－3］。(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰胺(1)是合成西司他丁的关键中间体，因此1的合成具有重要意义［4］。

Scheme 1

目前1的合成方法主要有生物合成法和化学合成法。生物合成法需要特定的水解酶，且原料难以获得，在一定程度上限制了其发展［5－6］。化学合成法又分为不对称合成法和外消旋体拆分法。拆分法是国内工业中的生产方法，较长的合成路线和较低的拆分收率是拆分法的主要缺点。因此，不对称合成法成为研究关注的重点。Mori等［7］用异丁烯醛与(2R，4R)-2，4-戊二醇形成缩醛，与二碘甲烷进行不对称环丙烷化反应，臭氧作用下水解获得1，光学纯度94%。该反应条件苛刻、工艺复杂，难以工业化生产; Fujisawa等［8］在手性聚合奎尼定的催化下，乙烯醛与三氯乙醛环合加成制得(R)-β-三氯甲基-β-丙醇酸内酯，再经5步反应合成1。但乙烯醛不稳定，容易氧化，反应工艺复杂，总收率不高; Wang［9］以手性金属卡宾与异丁烯进行不对称环丙烷化反应，经氧化制得1。该方法反应条件苛刻，工业生产中难以实现。目前，以异丁烯为原料，在手性催化剂作用下与重氮乙酸酯反应合成1的方法最具工业化价值，所使用手性催化剂主要有以下几种:席夫碱类配体、半咕啉类配体、双噁唑啉类配体、其它C2轴手性配体等［10－11］。

本文参考文献［12－16］方法，以L-(+)-酒石酸(2)作为拆分试剂拆分1，2-环己二胺(3)制得(R，R)-1，2-环己二胺-L-(+)-酒石酸盐(4); 4 与3，5-二叔丁基水杨醛(5)经缩合反应制得Salen配体(R，R)-N，N'-二(3，5-二叔丁基水杨醛)-1，2-环己二胺(6)，6中3具有刚性结构，能保持其构型，5的两个大取代基能够提高催化剂的对映体选择性。甘氨酸乙酯盐酸盐(7)经重氮化反应制得重氮乙酸乙酯(8); 8与异丁烯在6与三氟甲烷磺酸亚铜催化下经不对称环丙烷化反应制得(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸乙酯(9); 9经氢氧化钠溶液水解制得(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酸(10); 10与固体光气(BTC)反应制得(S)-(+)-2，2-二甲基环丙烷甲酰氯(11); 11经氨解反应合成了1(Scheme 1)，总收率55.4%，ee值82%，其结构经1H NMR和IR确证。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

X-5型显微熔点仪(温度未校正); WZZ-2S型数字自动旋光仪; Bruker Avance(Ⅲ)300MHz型核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标); TENSOR-27型傅里叶快速红外光谱仪(KBr压片); SP6890型气相色谱仪;岛津LC-10ATVP型液相色谱仪; MAT-8200型质谱仪。

4［17－18］和7［19］按文献方法合成;其余所用试剂均为化学纯，南京化学试剂有限公司。

1.2合成

(1)6的合成

在三口瓶中依次加入4 1.49 g(5.64 mmol)，碳酸钾1.60 g(11.58 mmol)和蒸馏水10 mL，搅拌使其溶解;加入乙醇38 mL，升温至回流，缓慢滴加5 2.70 g(11.52 mmol)的乙醇(12.7 mL)溶液，滴毕(用少许乙醇洗涤恒压滴液漏斗);反应3 h。加入蒸馏水10 mL，反应2 h;降温至5℃，保温2 h。抽滤，滤饼用二氯甲烷22.6 mL溶解，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏，残余物用无水乙醇重结晶得黄色粉末6 2.9 g，收率94%，纯度99%，m.p.211℃～212℃，［α］2D0－321°(c 1，CHCl3，下同)(m.p.210℃～211℃，［α］2D0－322°［18］)。

(2)8的合成

在四口烧瓶中依次加入7 20.00 g(0.143 mol)，水36 mL和二氯甲烷85 mL，搅拌使其溶解;冷却至－10℃，分6次加入亚硝酸钠12.00 g(0.174 mol)的冰水(36 mL)溶液，缓慢滴加5%硫酸13 mL，滴毕;反应0.5 h。静置分层，水层用少量冷二氯甲烷多次萃取，合并有机相，依次用冷5%碳酸氢钠溶液洗涤至中性，无水硫酸钠干燥，于室温减压蒸除溶剂得黄色油状液体8 13.9 g，收率85%。

(3)9的合成

在四口烧瓶中依次加入二氯甲烷226 mL，6 0.66 g(1.2 mmol)，三氟甲基磺酸亚铜0.26 g(1.2 mmol)和8 0.23 g(2 mmol)，回流反应0.5 h;通入异丁烯气体，同时缓慢滴加8 13.70 g(120 mmol)的二氯甲烷30 mL溶液，滴毕;反应16 h。蒸馏回收大部分二氯甲烷，过滤，滤液依次用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸馏得无色透明液体9 12.80 g，收率64%(以7计)，纯度98.5%;1H NMR δ:4.03(m，2H，OCH2)，1.49(dd，J=8.0 Hz，5.5 Hz，1H，CH)，1.16(m，3H，CH3in Et)，1.11(d，J=5.3 Hz，6H，CH3CCH3)，0.99(m，1H，CH2)，0.85(dd，J=8.0 Hz，4.0 Hz，1H，CH2); IR ν:2 950(C－H)，1 724(C=O)，1 168(C－O)cm－1。

(4)10的合成

在三口烧瓶中依次加入9 7.00 g(49 mmol)和10%氢氧化钠溶液27 mL，搅拌下于80℃反应4 h。冷却至室温，用少量二氯甲烷洗涤去除未反应的有机杂质，用稀盐酸调至pH 1，用二氯甲烷(2×8 mL)萃取，合并萃取液，依次用饱和食盐水洗涤至中性，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得无色透明液体10 5.3 g，收率94.3%，纯度99%，［α］20D115°(［α］20D140.1°［20］)，ee 82%;1H NMR(CDCl3)δ:11.49(s，1H，CO2H)，1.50(m，1H，CH)，1.26(s，3H，CH3)，1.18(s，3H，CH3)，1.13(m，1H，CH2)，0.92(m，1H，CH2); IR ν:2 955(O－H)，1 694(C=O)，1 428，968(O－H)，1 378(C－H)，1 220，1 120(C－O)cm－1。

(5)1的合成

在三口烧瓶中依次加入10 10.00 g(88 mmol)，二氯乙烷38 mL和BTC 8.90 g(0.03 mol)，搅拌下滴加少量DMF，于70℃反应4 h。减压回收溶剂，残余物于60℃/6 KPa条件下保持1 h去除BTC，反应液加至装有二氯甲烷(100 mL)的四口烧瓶中，通入氨气，反应3 h。过滤，滤液蒸干后用乙酸乙酯(23 mL)溶解待用，滤饼真空干燥后于50℃用乙酸乙酯(110 mL)洗涤1 h，过滤(除去盐)，合并乙酸乙酯相，于0℃析晶2 h，过滤得白色片状晶体，滤液蒸除大部分溶剂后冷却析晶，合并两次产品得1 9.0 g，收率90.7%，纯度99%，m.p.135℃～137℃，［α］2D085°(m.p.136℃～137.5℃，［α］2D0101.4°［2］);1H NMR δ:7.39(s，1H，NH2)，6.70(s，1H，NH2)，1.39(m，1H，CH)，1.09(d，J=3.9 Hz，6H，CH3)，0.82(m，1H，CH2)，0.62(m，1H，CH2); IR ν:3 339，3 166，1 658，1 625(N－H)，1 432(C－N)cm－1。

2　结果与讨论

2.1合成

在3的拆分过程中，温度的控制对产品光学活性影响较大。反应温度过高，对映选择性下降;而温度过低，体系粘稠，难以搅拌均匀，收率下降。

在6的合成中，为了使4的环上两个氨基均变成双亚胺基团，5应稍过量。5有两个大的给电子基团叔丁基，使其与4反应非常容易，且生成的6难溶于乙醇中，产物纯度较高，再经无水乙醇重结晶后纯度大于99%。

在8的合成中，加料顺序对收率影响较大。我们还尝试了先加入7的水和二氯甲烷混合溶液，用5%硫酸调至pH 1，然后将该溶液缓慢滴加至亚硝酸钠的水溶液中，反应完毕后处理同方法1.2(2)，得黄色油状液体8 12.3 g，收率75%。两种方法相比，方法1.2(2)较优。

在1的合成中，还尝试了将11溶液缓慢滴加至－5℃的浓氨水(70 g)中，反应结束后。过滤，用冷水洗涤滤饼，滤饼烘干后经乙酸乙酯重结晶得1 8.0 g，收率80.7%，纯度99%。比较两种合成路线可知，方法1.2(5)收率较高，原因可能是将11滴加至冰冷的浓氨水中，反应放热剧烈，同时非常活泼的11有一小部分与水发生水解反应，生成了羧酸，从而导致产品收率降低。

2.2 9的合成工艺优化

为了寻找9的最佳合成工艺，分别考察了溶剂用量和催化剂用量对反应的影响，结果见图1～图3。

由图1可见，由于异丁烯是气体，难以大量溶于二氯甲烷中，为了提高8的转化率，必须加大溶剂用量以溶解较多的异丁烯，从而提高反应收率。实验表明，当溶剂用量增加至226 mL时，收率最高(64%);继续增大溶剂用量对收率影响不大。所以溶剂用量选择226 mL为宜。

图1　溶剂用量对9收率的影响Figure 1　Effect of solvent amount on the yield of 9

图2　催化剂用量对9 ee值的影响Figure 2　Effect of catalyst amount on ee value of 9

图3　催化剂用量对9收率的影响Figure 3　Effect of catalyst amount on the yield of 9

由图2可见，增加催化剂用量能够提高9的光学纯度。催化剂用量为1.0 mol%时9 ee值最高(82%);继续增加催化剂用量，ee值变化不大，同时收率明显降低。

由图3可以看出，催化剂用量为0.8 mol%时，收率最高(64%)，减少或增加催化剂用量均会降低收率。这可能是因为催化剂量过多时，Cu(Ⅰ)络合物与8反应生成的铜-卡宾中间体未完全与异丁烯反应，分子间反应消耗了部分8，从而导致收率降低。综合考虑反应收率与光学纯度因素，选择催化剂用量为1.0 mol%较佳。

2.3 10的合成工艺优化

在10的合成中，考察了水解温度和反应时间对收率的影响，结果分别见图4和图5。由图4可见，水解温度为80℃时，收率最高(94.3%)。反应时间为4 h时，收率最高(95%)，延长反应时间收率提高不明显。综合考虑，合成10的最佳反应条件为:于80℃反应4 h。

图4　水解温度对10收率的影响Figure 4　Effect of hydrolysis temperatureon the yield of 10

图5　反应时间对10收率的影响Figure 5　Effect of reaction time on the yield of 10

3　结论

合成了Salen配体(R，R)-N，N'-二(3，5-二叔丁基水杨醛)-1，2-环己二胺(6);以6和Cu(Ⅰ)形成的络合物为催化剂，甘氨酸乙酯盐酸盐为起始原料，经重氮化和不对称环丙烷化等反应合成了1，ee值82%，基本达到工业化拆分标准，收率55.4%，远远高于工业化生产水平。

该合成方法具有路线简单、反应条件温和、收率提高明显等优势，为1的合成研究提供了参考。

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·研究简报·

Asymmetric Synthesis of
(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane Carboxamide

ZHANG Hua-lin1，YAO Jian-hua1，REN Chun-mei2，LEI Wu1，XIA Ming-zhu1，WANG Feng-yun1
(1.School of Chemistry＆Engineering，Nanjing University of Science＆Technology，Nanjing 210094，China; 2.Nanjing College of Chemical Technology，Nanjing 210048，China)

Abstract:A Salen ligand(6)was prepared by condensation reaction of chiral diaminocyclohexane with 3，5-ditertbutyl-salicylaldehyde.(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxylic acid ethyl ester(9)was obtained by diazotization and asymmetric cyclopropanation catalyzed by 6 and copper(Ⅰ)triflate from glycine ethyl ester hydrochloride.(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxamide with an overall yield of 55.4% and 82% ee was synthesized eventually by hydrolysis，chlorization and ammonolysis from 9.The structure was confirmed by1H NMR and IR.

Keywords:Salen ligand; ethyl diazoacetate; cyclopropanation;(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxylic acid ethyl ester;(S)-(+)-2，2-dimethylcyclopropane carboxamide; asymmetric synthesis

作者简介:张华林(1990－)，男，汉族，江苏淮安人，硕士研究生，主要从事有机合成研究。E-mail:zhang37169947@126.com

收稿日期:2014-10-14

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.05.0423 *

文献标识码:A

中图分类号:O621.3; O624.5

通信联系人:任春梅，讲师，E-mail:346728312@ qq.com