齐风佩，刘　蓉，王姣亮，彭晓赟，谢　丹(湖南城市学院化学与环境工程学院，湖南益阳　413000)



7-溴-4-二氢色原酮的合成新方法*

齐风佩，刘蓉，王姣亮，彭晓赟，谢丹
(湖南城市学院化学与环境工程学院，湖南益阳413000)

摘要:以3-溴苯酚为起始原料，经酰基化、Frise重排及关环反应合成了7-溴苯并吡喃酮(5); 5在威尔金森催化剂氯化三(三苯基膦)合铑(Ⅰ)［Rh(PPh3)3Cl］催化下与氢气经加成反应合成了7-溴-4-二氢色原酮(6)，其结构经1H NMR和MS确证。合成6的最佳反应条件为:5 0.329 mol，乙醇为溶剂，c(5)=0.4 mol·L－1，4 mol% Rh(PPh3)3Cl为催化剂，在0.3 MPa氢气压力下，于70℃反应20 h，收率79.8%。

关键词:Frise重排;色原酮;威尔金森催化剂;氢化;合成

6353033，E-mail:qifp312@163.com

4-二氢色原酮是一类具有优良生物活性的天然化合物，具有优良的抗癌［1］、抗菌［2］、抗炎和抗变态反应活性［3］以及抗血小板凝聚［4］等活性。7-溴-4-二氢色原酮(6)是一类重要中间体，其合成收率低，难度大，销售价格是同类产品6-溴-4-二氢色原酮价格的二十多倍。有关6的合成报道较少，目前较经典的有三种方法:一是3-溴苯酚(1)与β-卤代丙酸在碱性条件下经回流反应制得芳氧丙酸钠，再用盐酸酸化得芳氧丙酸，继而在室温下通过浓硫酸脱水［5－10］或微波辐射条件下用多聚磷酸脱水环合制得色原酮［11］，或者将芳氧丙酸经草酰氯转化为酰氯后在无水AlCl3作用下经傅－克酰基化制得6［12］;二是以合成的7-溴-4-四氢色原酮为原料，利用二异丁基氢化铝(DIBAL-H)于－80℃还原得6［13］;三是以1与丙烯腈在碱性条件下制得芳氧丙腈，再在三氟甲磺酸(TfOH)条件下水解直接环合制得6［14－15］。方法一反应时间长、收率低，且微波条件下的反应底物用量不能过大，有一定局限性;方法二要求低温，一旦温度偏高，则收率降低，甚至得不到产物，该反应温度难以控制，操作困难;方法三所用丙烯腈有剧毒，不利于环保，且关环反应后生成两种异构体，极性相近，分离较困难。

Scheme 1

本文以1为起始原料，经酰基化、Frise重排及关环反应合成了7-溴苯并吡喃酮(5); 5在威尔金森催化剂氯化三(三苯基膦)合铑(Ⅰ)［Rh(PPh3)3Cl］催化下与氢气经加成反应合成了6(Scheme 1)，收率79.8%，其结构经1H NMR和MS确证。并对6的合成条件进行优化。

1　实验部分

1.1仪器与试剂

Varian 400MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);安捷伦1200型液相色谱质谱联用仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2合成

(1)乙酸间溴苯酚酯(2)的合成

在反应瓶中依次加入1 100 g(0.581 mol)，吡啶48 g和二氯甲烷1.2 L，搅拌使其溶解;于0℃缓慢滴加乙酰氯47.6 g(0.622 mol)，滴毕，于室温反应过夜(TLC跟踪)。用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，合并萃取液，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状液体2 116 g，收率93.3%;1H NMR δ:7.28～7.30(dd，J=0.8 Hz，0.8 Hz，1H)，7.14～7.21(m，2H)，6.95～6.98(m，1H)，2.21(s，3H)。

(2)2-羟基-4-溴苯乙酮(3)的合成

在反应瓶中加入无水三氯化铝98.6 g(0.741 mol)和2 106 g(0.498 mol)，快速混合均匀，于140℃反应至呈凝固状态;继续反应0.5 h。冷却至室温，加入5%盐酸800 mL，加热使固体溶解;冷却至室温，用二氯甲烷(3×300 mL)萃取，合并萃取液，有机层分别用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得黄色油状液体3 106 g，收率100%;1H NMR δ:12.34(s，1H)，7.58(d，J=8.4 Hz，1H)，7.17(d，J=2.0 Hz，1H)，7.05～7.03(m，1H)，2.61(s，3H)。

(3)1-(2-羟基-4-溴苯基)-3-二甲氨基丙酮(4)的合成

在反应瓶中依次加入3 106 g(0.498 mol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(DMF-DMA)400 mL(3 mol)，搅拌使其溶解;回流反应2.5 h。冷却至室温，旋蒸除溶后经硅胶柱层析［洗脱剂:A=V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=1∶1］纯化得黄色固体4 116 g，收率87.1%;1H NMR(DMSO-d6)δ:15.00(s，1H)，7.94～7.86(m，2H)，7.02～6.97(m，2H)，5.95(d，J=11.6 Hz，1H)，3.21(s，3H)，2.99(s，3H)。

(4)5的合成

在反应瓶中依次加入4 116 g(0.430 mol)和二氯甲烷1.5 L，搅拌使其溶解;加入浓盐酸360 mL，回流反应1 h(TLC跟踪)。静置冷却至室温，分液，水相用二氯甲烷(3×200 mL)萃取，合并萃取液和有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除溶得白色固体5 90.5 g，收率93.6%;1H NMR δ:8.07(d，J=8.4 Hz，1H)，7.82(d，J=6.0 Hz，1H)，7.66(d，J=1.6 Hz，1H)，7.54～7.52(m，1H)，6.34(d，J=6.4 Hz，1H)。

(5)6的合成

在反应瓶中依次加入5 74 g(0.329 mol)，Rh(PPh3)3Cl 12 g(13.2 mmol)和乙醇820 mL，搅拌使其均匀;在0.3 MPa氢气压力下于70℃反应20 h(TLC跟踪)。冷却至室温，旋蒸脱溶后经硅胶柱层析(洗脱剂:A=20∶1)纯化得白色固体6 58.5 g，收率79.8%;1H NMR δ:7.75(d，J=8.0 Hz，1H)，7.19～7.15(m，2H)，4.55(t，J=6.4 Hz，2H)，2.81(t，J=6.4 Hz，2H); MS m/z:228.8{［M + H］+}。

2　结果与讨论

2.1反应条件优化

在由1合成5的过程中，每一步反应收率均很高，但在由5经还原反应合成6的过程中，反应条件对收率影响较大。为了寻找最佳反应条件，分别考察了溶剂、氢气压力、催化剂种类及其用量和反应时间对反应的影响。

(1)溶剂

催化氢化还原反应最常用的溶剂是甲醇、乙醇、四氢呋喃和乙酸乙酯等，本文选择无毒的乙醇为溶剂，反应物浓度约为0.4 mol·L－1。

(2)氢气压力

5 0.329 mol，其余反应条件同1.2(5)，考察氢气压力对反应的影响。实验发现，压力过小会延长反应时间;压力过大，会产生安全隐患。采用0.3 MPa氢气压力较佳。

(3)催化剂及其用量

实验发现，利用还原剂NiCl/NaBH4，LiAlH4和DIBAL-H(－65℃)还原5时，反应不能进行或收率低;利用Pd/C和Raney Ni与H2催化加成时，反应不完全且大部分产物为4-二氢色原酮。

由于威尔金森催化剂只还原烯烃而对羰基无影响，且能很好地控制副反应的发生，是该反应的较佳选择。本文选择威尔金森催化剂催化还原5。并考察其用量对反应的影响。结果表明，催化剂用量为4 mol%时，反应效果最好，收率79%，增加或减少催化剂用量均会导致副产物的生成。

(4)反应时间

反应时间的影响结果见表1。由表1可以看出，当反应时间为20 h，反应处于最佳状态，收率80%;缩短反应时间反应不完全，延长反应时间则会产生副产物。

表1　反应时间对氢化反应的影响*Table 1　Effects of reaction time on hydrogenation reaction

综上所述，6的最佳合成条件为:5 0.329 mol，乙醇为溶剂，4%mol Rh(PPh3)3Cl为催化剂，在0.3 MPa氢气压力下于70℃反应20 h，收率79.8%。

该方法具有收率高、反应条件温和、操作简便等优点，适合规模化生产。

参考文献

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·研究简报·

A New Method for Synthesis of 7-Bromochroman-4-one

QI Feng-pei，LIU Rong，WANG Jiao-liang，PENG Xiao-yun，XIE Dan
(College of Chemistry and Environmental Engineering，Hunan City University，Yiyang 413000，China)

Abstract:7-Bromo-benzopyrone(5)was synthesized by acylation，Frise rearrangement and ring closing reaction using 3-bromophenol as the starting material.7-Bromochroman-4-one(6)was synthesized by hydrogenation addition of 5 catalyzed by Wilkinson’s catalyst Rhodium(Ⅰ)tris(triphenylphosphine)chloride［Rh(PPh3)3Cl］.The structure was confirmed by1H NMR and MS.The optimum reaction conditions for synthesizing 6 were as follows:5 0.329 mol，ethanol as the solvent，c(5)=0.4 mol·L－1，4% mol Rh(PPh3)3Cl as the catalyst，under 0.3 MPa of hydrogen pressure，at 70 ℃for 20 h，the yield was 79.8%.

Keywords:Frise rearrangement; chromone; Wilkinson’s catalyst; hydrogenation; synthesis

作者简介:齐风佩(1983－)，女，汉族，河南南阳人，硕士，讲师，主要从事有机合成和树脂改性合成及其应用研究。Tel.0731-

基金项目:益阳市科技计划资助项目(2013JZ06)

收稿日期:2014-06-27;

修订日期:2015-04-01

DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005－1511.2015.05.0435 *

文献标识码:A

中图分类号:O626