舒阳春?陈斯泽?杨曙?李玉齐

【摘要】 目的 观察白蛋白结合型紫杉醇单药治疗多线化疗失败的晚期难治性乳腺癌的疗效和安全性。方法 34例既往多线（≥3）化疗治疗失败的晚期难治性乳腺癌患者， 接受白蛋白结合型紫杉醇化疗， 观察治疗效果。结果 34例患者中， 完全缓解0例， 部分缓解9例， 稳定17例， 进展8例， 有效率26.5%， 中位无疾病进展时间（PFS） 3.8个月， 中位生存期（OS） 8.5个月。主要毒副反应为骨髓抑制， Ⅲ～Ⅳ度白细胞减少35.3%， 其余多为Ⅰ～Ⅱ度毒副反应。结论 白蛋白结合型紫杉醇单药治疗多线治疗失败的晚期难治性乳腺癌， 仍有较好的疗效， 毒性小， 为有效的解救方案。

【关键词】 白蛋白结合型紫杉醇；多线化疗；乳腺癌

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.03.003

Albumin-bound paclitaxel in the treatment of advanced refractory breast cancer after failed multi-line chemotherapy SHU Yang-chun， CHEN Si-ze， YANG Shu， et al. Department of Oncology， First Affiliated Hospital of Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510080， China

【Abstract】 Objective To observe curative effect and safety by albumin-bound paclitaxel in monotherapy of advanced refractory breast cancer after failed multi-line chemotherapy. Methods Albumin-bound paclitaxel chemotherapy was given to 34 patients with advanced refractory breast cancer after failed multi-line （≥3） chemotherapy. Curative effect was observed. Results There were 0 case with complete remission， 9 cases with partial remission， 17 stable cases， 8 developed cases among 34 cases， with the effective rate as 26.5%. Median progression free survival （PFS） was 3.8 months， and median overall survival （OS） was 8.5 months. Main toxic and side reactions included myelosuppression， Ⅲ～Ⅳdegree leucopenia by 35.3%， andⅠ～Ⅱ degree toxic and side effects. Conclusion As an effective treatment method， implement of albumin-bound paclitaxel provides good effect and low toxicity in monotherapy of advanced refractory breast cancer after failed multi-line chemotherapy.

【Key words】 Albumin-bound paclitaxel； Multi-line chemotherapy； Breast cancer

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤， 治疗效果总体优于其他实体瘤， 生存期较长。在后期， 相当一部分患者出现对蒽环、紫杉类、氟尿嘧啶类、吉西他滨药物耐药， 针对这一部分患者， 如何选择进一步治疗是一大难题。白蛋白结合型紫杉醇是新一代靶向紫杉醇制剂， 对多种耐药性肿瘤有着良好的疗效。本科2012年1月～2014年8月以白蛋白结合型紫杉醇单药治疗多线化疗后进展的晚期难治性乳腺癌34例， 结果报告如下。

1 资料与方法

1. 1 一般资料 本组34例病例， 均为病理或细胞学明确诊断的， 既往多线（≥3）化疗治疗失败的晚期女性乳腺癌患者。年龄33～75岁， 中位年龄46岁， 绝经前18例， 绝经后16例；2个部位转移12例， 多个部位（≥3）转移22例；12例既往行3个方案化疗， 22例既往行3个以上化疗方案治疗。全组患者美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分≤2分， 治疗前血象、肝肾功、心电图正常， 有可测量病灶， 预计生存期>3个月。

1. 2 用药方案 白蛋白结合型紫杉醇120 mg/m2， 于d1、d8、d15给药；30 min静脉滴注完毕， 无需预处理。28 d为1个疗程， 至少治疗2个疗程。

1. 3 疗效评价标准 按照WHO实体瘤疗效及毒性评价标准， 近期疗效分完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）；有效率=（CR+PR）/总例数×100%。毒副反应根据世界卫生组织（WHO）标准分为0～Ⅳ度。PFS是指化疗治疗开始到肿瘤进展或任何原因死亡的时间， OS指从化疗开始至死亡或末次随诊时间。

1. 4 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件进行统计分析。计数资料以率（%）表示， 采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2. 1 疗效 所有患者均完成2个以上疗程化疗， 中位治疗周期数为3个（2～4个）。34例患者中， CR 0例， PR 9例， SD 17例， PD 8例， 近期有效率为26.5%（9/34）， 中位PFS 3.8个月（2.0～6.5个月）， 中位OS 8.5个月（4.5～12.5个月）。绝经后患者有效率31.3%（5/16）， 绝经前22.2%（4/18）， 差异无统计学意义（P>0.05）；2个部位转移患者有效率25.0%（3/12）， ≥3个部位转移有效率27.3%（6/22）， 差异无统计学意义（P>0.05）；既往行3线化疗患者有效率33.3%（4/12）， >3线化疗有效率22.7%（5/22）， 差异无统计学意义（P>0.05）。不同转移部位有效率如下：肺37.9%（11/29）；肝34.8%（8/23）；胸膜25.0%（3/12）；淋巴结25.0%（6/24）；胸壁21.4%（3/14）；骨19.0%（4/21）。

2. 2 毒副反应 骨髓抑制为主要毒性， 其主要表现为白细胞减少， 总发生率85.3%， Ⅲ～Ⅳ度占35.3%， 有2例粒缺合并发热。周围神经毒性、肌肉酸痛等反应均为Ⅰ～Ⅱ度反应， 无过敏反应。见表1。

3 讨论

随着乳腺癌患者生存期的延长， 晚期难治性乳腺癌的治疗已成为一个颇为棘手的问题， 这类患者接受过多线化疗后又出现疾病进展， 蒽环类、紫杉类、氟尿嘧啶类、吉西他滨等多种有效药物已失效， 且多段化疗后的患者一般状态较差， 故选择一种有效、低毒的治疗药物， 对于控制症状， 改善生活质量， 延长患者生存极为重要。

传统溶剂型紫杉醇对乳腺癌有着较好的疗效， 在辅助治疗及转移初期广泛使用， 故经过多线治疗而疾病进展的患者均已使用过紫杉类药物， 且出现了耐药。白蛋白结合型紫杉醇是一种全新剂型的紫杉类药物， 它是将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成的纳米微粒紫杉醇冻干粉剂， 使用时以生理盐水溶解， 即可形成粒径为120～150 nm紫杉醇悬浮液， 可直接用于静脉滴注。与传统剂型紫杉醇相比， 白蛋白结合型紫杉醇可通过白蛋白受体（GP60）穿胞途径及结合于肿瘤细胞外间质的富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）途径从而形成了肿瘤组织中药物储藏池， 提高肿瘤组织内的药物浓度。可对肿瘤进行靶向杀伤， 故被称为紫杉醇的特殊靶向制剂， 从而显示出更强的抗肿瘤活性， 对多种耐药性肿瘤有良好的疗效[1， 2]。并且白蛋白结合型紫杉醇去除了传统紫杉醇的助溶剂（聚氧乙烯蓖麻油）， 解决了助溶剂引起的过敏反应及严重神经毒性的问题， 用药前无需预处理， 静脉滴注时间大大缩短， 安全提高了紫杉醇的用药剂量。临床推荐剂量为260 mg/m2（传统紫杉醇为135～175 mg/m2）， 较传统剂型紫杉醇有了显著提高。所以白蛋白结合型紫杉醇相比于传统型紫杉醇药物（紫杉醇及多西紫杉醇）， 有靶向性强、抗肿瘤活性高、用药剂量高、利用度高、毒性低等优点[3]。国内外报道显示， 对于传统的紫杉类、蒽环类耐药的晚期乳腺癌仍显示出显著的疗效。近期有效率16.0%～31.8%， 中位PFS 3.0～4.4个月， 中位OS 6.6～10.1个月[4-7]。本组患者均为多线治疗后失败的病例， 蒽环类、紫杉类、氟尿嘧啶类、吉西他滨等常用药物已失效， 近期疗效仍达26.5%， 中位PFS 3.8个月， 中位OS 8.5个月， 与文献报道相仿。对转移部位的疗效进一步观察则表明该药似乎对内脏转移灶疗效较好， 而胸壁， 骨疗效欠佳， 这与OShaughnessy等[8]报道一致。有无绝经， 既往使用化疗方案及转移灶多少在本组病例疗效差异均无统计学意义（P>0.05）。

主要毒副反应为骨髓抑制， 以白细胞减少为主， Ⅲ～Ⅳ度占35.3%， 考虑与患者均经过多段化疗， 骨髓储备功能差相关。但经重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）治疗后均可恢复， 仅2例合并感染性发热， 经临床积极处理后恢复正常。周围神经毒性表现为手足末端麻木， 均为Ⅰ～Ⅱ度反应。恶心呕吐、肌肉酸痛、肝功能损害均为轻度。尽管用药前未使用预处理， 无一例发生过敏反应， 无治疗相关性死亡。

综上所述， 白蛋白结合型紫杉醇单药应用于多线化疗治疗失败多药耐药的晚期难治性乳腺癌， 仍有较好的疗效， 且总体耐受性好， 可作为多线治疗失败耐药的难治性乳腺癌患者的挽救方案。

参考文献

[1] Desai N， Trieu V， Yao Z， et al. Increased antitumor activity， intratumor paclitaxel concentrations， and endothelial cell transport of cremophor free， albumin-bound paclitaxel. ABI-007， compared with cremophor-based paclitaxel. Clin Cancer Res， 2006， 12（4）： 1317-1324.

[2] Sparreboom A， Scripture CD， Trieu V， et al. Comparative preclinical and clinical pharmacokinetics of a cremophor free nanoparticle albumin-bound paclitaxel （ABI-007） and paclitaxel formulated in Cremophor （Taxol）. Clin Cancer Res， 2005， 11（11）：4136-4143.

[3] Lluch A， Alvarez I， Mu?oz M， et al. Treatment innovations for metastatic breast cancer： nanoparticle albumin-bound （NAB） technology targeted to tumors. Crit Rev Oncol Hematol， 2014， 89（1）：62-72.

[4] 姜晗昉， 李惠平， 王超颖， 等.白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期乳腺癌的临床观察.肿瘤， 2013， 3（3）：251-257.

[5] 刘培延， 孙蔚莉， 刘德林， 等.白蛋白治疗紫杉醇在紫杉类耐药的晚期乳腺癌中的应用.南昌大学学报（医学报）， 2013， 53（6）：42-45.

[6] 梁旭， 李惠平， 邸立军， 等.白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期难治性乳腺癌的疗效及安全性分析.中国癌症杂志， 2014， 24（11）：836-845.

[7] Blum JL， Savin MA， Edelman G， et al. PhaseⅡ study of weekly albumin-bound paclitaxel for patients with melastatir breast cancer heavily pretreated with taxanes. Clin Breast Cancer， 2007， 7（11）：850-856.

[8] OShaughnessy J， Gradishar WJ， Bhar P， et al. Nab-paclitaxel for first-line treatment of patients with melastatir breast cancer and poor prognostic factors： a retrospective analysis. Breast Cancer Res Treal， 2013， 138（3）：829-837.

[收稿日期：2015-10-22]