刘建锋 张杰文

郑州大学人民医院 河南省人民医院神经内科 郑州 450003

脑膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC）由恶性肿瘤细胞浸润柔脑膜引起，其临床表现以脑膜刺激征为主，又称癌性脑膜炎，发生率占肿瘤患者的5%～8%。MC 由实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤引起，最常见的有乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、淋巴瘤及白血病；但9%～16%的患者未发现原发肿瘤病灶前已出现脑膜转移，亦有不少病例直至死亡亦未发现原发病灶［1－2］。通常MC的出现代表肿瘤的全身系统转移及不良预后。MC的诊断依靠腰椎穿刺脑脊液检查及以MRI为主的影像学检查；特别是脑脊液细胞学检查中发现肿瘤细胞，对诊断中枢神经系统肿瘤具有重大意义。本文对我院经脑脊液细胞学检查确诊的5例MC患者进行回顾性分析。

1 资料及方法

1.1 一般资料本研究收集2013－05—2014－06在我院确诊的5例MC患者，男2例，女3例；年龄33～68岁，平均50.4岁；既往体健3例，1例有胃癌病史并行“胃大部切除术”，病程3a；1例有结肠癌病史并行手术切除，病程5a。

1.2 临床表现5例患者均急性或亚急性起病，起病前均无前驱感染史，首发症状：头痛4例，抽搐1例，伴视物模糊者1例；起病1周～2月内均出现颅高压症状（头痛、呕吐、视乳头水肿），出现四肢乏力2例，智能减退1例。颈强直4例，双侧巴宾斯基征阳性1例。

1.3 影像学检查5例患者入院后均行颅脑MRI平扫及增强检查。有胃癌病史患者脑膜明显强化；有结肠癌病史患者颅内、颈髓脊膜及髓内多发异常强化灶，考虑转移性肿瘤沿脑脊液播散可能。既往体健3例患者中1例局部脑膜呈明显线状及结节状强化，余2例颅脑MRI检查未见明显异常。3例既往体健患者全身其他影像学检查未发现肿瘤病灶。

1.4 血生化及免疫学检查1 例癌胚抗原（carcino－embryonic antigen，CEA）升高，1 例神经元特异性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）升高；其余患者血生化及肿瘤标志物检查未见明显异常。

1.5 脑脊液常规检查5例均行1～3次腰椎穿刺检查，脑脊液均无色透明，1例脑脊液压力始终正常，余4例脑脊液压力均＞270mmH2O（1 mmH2O＝0.009 8kPa），甚至＞400 mmH2O。2例3次脑脊液细胞数始终正常；1例患者2次脑脊液细胞数为分别为20×106／L 和45×106／L；1例前2次脑脊液细胞数正常，第3次脑脊液细胞数为24×106／L；1例脑脊液细胞数为85×106／L。每次脑脊液穿刺检查均行脑脊液抗酸、墨汁及革兰染色，均阴性。

1.6 脑脊液生化检查2例患者脑脊液生化检查始终正常；余3例脑脊液蛋白各次检查均＞0.9g／L，1例糖降低（1.37 mmol／L）。

1.7 脑脊液细胞学检查采用玻片离心法收集脑脊液细胞，瑞－姬（MGG）染色，光镜下观察。

2 结果

5例患者均发现肿瘤细胞，第1次即腰穿发现肿瘤细胞2例，第2次腰穿发现肿瘤细胞1例，第3次腰穿发现肿瘤细胞2例。各患者脑脊液肿瘤细胞见图1。

图1 光镜下观察5例患者脑脊液肿瘤细胞

3 讨论

MC于1870年由Ebert首次发现，以往研究认为MC 是一种罕见的恶性疾病，但在过去的数十年间，随着影像学研究进展及肿瘤患者生存时间延长，其发病率呈现上升趋势。总体来讲，肿瘤患者中MC 的发病率为5%～8%，而在有神经系统症状和体征的肿瘤患者中，尸检结果发现几乎20%的患者有柔脑膜浸润。肿瘤细胞达到脑膜的途径包括［3］：（1）通过Baston静脉丛或动脉进行血型播散；（2）从邻近的颅内原发肿瘤病灶、或脑转移瘤灶直接蔓延；（3）来自全身的肿瘤沿周围神经或血管周围间隙向心性迁移。此外，外科手术根治脑内孤立转移瘤也可引起肿瘤细胞在蛛网膜下腔的种植。一旦肿瘤细胞进入脑脊液，其能够随着脑脊液流动沿着脑膜播散到远处中枢神经系统，肿瘤细胞的沉积可阻塞脑脊液流出通路，进而引起脑积水。

MC患者脑脊液循环受阻引起脑积水，进而导致颅内压力不断增高，出现头痛、精神异常及恶心呕吐等症状；肿瘤直接浸润神经可导致局灶性的神经功能缺失。在来自8个临床研究的456例患者中，最常见的临床症状依次为脑神经麻痹（75%）、头 痛（66%）、脑 功 能 障 碍（66%）、脊 神 经 症 状（60%）、精 神 异 常（45%）、四 肢 乏 力（44%）和 行 走 困 难（33%）；其中最易受累的脑神经为第Ⅲ、Ⅳ、Ⅵ 和 Ⅶ神经［1，4］。其他的神经系统症状和体征包括卒中样、癫痫等。本文5例患者中均有头痛症状，1例并发癫痫，1例并发智能减退，2例并发四肢乏力。

MC的诊断建立在脑脊液和影像学检查基础之上。脑脊液检查包括脑脊液压力测定、细胞学检查、蛋白质和葡萄糖的测定等。腰椎穿刺取脑脊液行细胞学检查仍是诊断MC的标准程序，脑脊液中发现恶性细胞是作出最终诊断的基础。脑脊液中肿瘤细胞形态特点有以下几点［5］：（1）胞体大小不一，畸形怪状；（2）胞核偏大，核浆比例失调，核型态多变，大小不一；（3）染色质增多，颗粒粗糙嗜碱性；核分裂活跃，有异常的丝状分裂，不对称，有的呈环状分裂；（4）核仁明显，呈多形性，占染色质大部分。首次腰椎穿刺进行脑脊液细胞学检查阳性率为50%～70%；3次检查的阳性率几乎为100%；但需注意的是，感染或炎症性疾病中出现的激活淋巴细胞可造成假阳性。50%～70%的患者脑脊液压力增高，且其程度依赖于柔脑膜受浸润的程度；接近75%的患者脑脊液蛋白升高，约40%的患者脑脊液葡萄糖下降。此外，癌胚抗原（CEA）、乳酸脱氢酶（LDH）、碱性磷酸酶（ALP）、单克隆免疫球蛋白、β－人体绒毛膜促性腺激素（β－HCG）、肌酸激酶（CK）等生物学标志物已被应用于MC 的研究，但这些标志物在应用过程中敏感性和特异性均较差［1，3］。神经影像学检查是诊断MC的重要辅助手段，对于临床怀疑MC 的患者均需要进行颅脑和脊髓的对比增强CT 扫描检查排除脑转移瘤，并评估接下来行腰椎穿刺检查形成脑疝的风险；这其中可能只有不到20%的患者CT 扫描正常，其余可出现脑转移瘤、脑积水或脑沟回的强化。对于肿瘤是否存在柔脑膜转移的检查，MRI增强的敏感性要高于CT 扫描，MRI接近70%，而CT 为30%左右。脑膜癌患者颅脑MRI增强扫描可发现脑膜、室管膜和血管周围间隙的局部或弥漫性强化，并可继发出现脑积水和脑神经病变，脑积水可为该病影像学首先出现或唯一的征象。肿瘤细胞可累及3层脑膜的任意一层并混合出现，累及硬脑膜时可出现沿颅骨内板的弥漫性增强或在局部异常沉积，累及软脑膜时出现沿脑表面沟回的波浪形强化。有报道［6］仅有硬脑膜受累患者，颅脑MRI影像和脑脊液细胞学检查始终阴性，对这类患者需进行组织活检。MC的影像学改变需要与感染及炎症性疾病、脑外伤、蛛网膜下腔出血进行鉴别。

总之，MC的诊断依赖于完善的临床资料、影像学及脑脊液细胞学检查，但因其临床表现和影像学缺乏特异性，脑脊液中查找出肿瘤细胞仍是诊断的金标准。对于临床上怀疑MC的患者，需反复行腰椎进行脑脊液细胞学检查以提高阳性率。

［1］ Pavlidis N.The diagnostic and therapeutic management of leptomeningeal carcinomatosis［J］.Ann Oncol，2004，15（4）：285－291.

［2］ Kim NH，Kim JH，Chin HM，et al.Leptomeningeal carcinomatosis from gastric cancer：single institute retrospective analysis of 9cases［J］.Ann Surg Treat Res，2014，86（1）：16－21.

［3］ Chamberlain MC.Neoplastic meningitis［J］.Oncologist，2008，13（9）：967－977.

［4］ 吴小妹，谭利民，肖波，等.MC68例脑脊液细胞学分析［J］.脑与神经疾病杂志，2009，17（1）：39－41.

［5］ 何俊英，孔繁元，郭力.临床脑脊液细胞学诊断［M］.石家庄：河北科学技术出版社，2007：88.

［6］ Yokote A，Kawamoto T，Namioka T，et al.Diagnosis of leptomeningeal metastasis without a history of malignancy in the absence of cerebrospinal fluid abnormalities［J］.Clin Neurol Neurosurg，2014，11（9）：88－90.