张　笛，赵光斌，李良平，张宇妮

拉米夫定和阿德福韦酯初始联合与优化治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化疗效观察*

张笛，赵光斌，李良平，张宇妮

【摘要】目的观察比较拉米夫定和阿德福韦酯初始联合或优化治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的效果及安全性。方法回顾分析 2010年～2013年在我院就诊并采用拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）初始联合或优化治疗的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者75例，比较两组患者治疗48 w后的临床疗效及安全性。结果在治疗48 w时，初始联合治疗组患者谷丙转氨酶（ALT）复常率和HBV DNA转阴率分别为84.0%和89.3%，显著高于优化组患者的46.0%和50.7%（P＜0.05）；初始联合治疗组患者Child-Pugh评分新增A级和C级减少发生率分别为22.7% 和12.0%，显著高于优化组的10.7%和5.3%（P＜0.05）；初始联合治疗组腹水减少率为76.0%，显著优于优化组的56.0%（P＜0.05）；两组在治疗前后肾功能、血浆肌酸激酶均无显著性变化。结论对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者，采用拉米夫定和阿德福韦酯初始联合治疗效果优于优化治疗。

【关键词】乙型肝炎；肝硬化；拉米夫定；阿德福韦酯；治疗

失代偿期乙型肝炎肝硬化属于晚期肝病，并发症多、治疗困难、预后差，有报道5年生存率仅14%，未经治疗者中位生存时间仅1.6年［1］。失代偿期乙型肝炎肝硬化是由于乙型肝炎患者或乙型肝炎肝硬化代偿期患者体内乙型肝炎病毒持续复制，肝脏炎症持续存在所致肝脏功能出现失代偿，易出现肝功能衰竭、肝肾综合征及上消化道出血等并发症，极少数患者可发展为肝癌［2，3］。有病毒活跃复制的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者更易发生肝功能衰竭，病死率更高［4］，故失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗病毒治疗越来越受到临床医生的重视。为了提高疗效及避免耐药问题，很多医师提出选用拉米夫定（LAM）和阿德福韦酯（ADV）初始联合治疗更好［5，6］。因为我国的国情及药物价格等原因，更多的患者最初更容易接受拉米夫定单药治疗，往往在治疗24周评价疗效发现不完全应答后才加用阿德福韦酯优化治疗。故为了研究到底LAM 和ADV初始联合治疗还是在应用LAM 24周出现病毒学不完全应答时再加用ADV优化治疗对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者在疗效和安全性等方面有无差别，需要进行研究。为此，我们回顾性分析比较了我院消化科门诊及病房就诊并建立详细慢性肝病随访档案的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者150例，比较初始联合治疗与优化治疗两种方法在疗效和安全性等方面的差别。

1　资料与方法

1.1病例来源选取2010年1月～2013年5月在我院消化科门诊及病房就诊并建立详细慢性肝病随访档案的失代偿期乙型肝炎肝硬化患者150例。其中初始联合治疗患者75例，在LAM使用24周出现病毒学不完全应答后加用ADV优化治疗患者75例。符合2010年版“慢性乙型肝炎防治指南”中关于失代偿期乙型肝炎肝硬化的诊断标准［7］。纳入标准：① HBsAg阳性，HBeAg阳性或阴性。实验室和影像学检查证实有肝硬化表现；②有腹水等并发症；③有明显的肝细胞功能损害，血清白蛋白＜35 g/L，胆红素＞35μmol/L，凝血酶原活动度＜60%；④血清HBV DNA定量＞1×103拷贝/毫升；⑤肝功能Child-Pugh B级或C级。排除标准：①入组前3年内有证据表明有恶性肿瘤或疑似肿瘤病史，特别是疑似为肝脏恶性肿瘤的患者；②拟近期行肝脏移植患者；③预计生存时间＜1年的患者；④入组前1年内出现食管静脉曲张破裂出血及肝性脑病等严重并发症者。

1.2治疗方法给予两组患者相同的保肝、利尿等治疗。在初始联合治疗组，给予LAM（葛兰素史克制药公司）100 mg/d和ADV（葛兰素史克制药公司或江苏正大天晴药业股份有限公司）10 mg/d联合治疗48 w；在优化治疗组，给予LAM（葛兰素史克制药公司）100 mg/d治疗24 w，检测患者血清HBV DNA，当其水平＞1×103拷贝/毫升者，即出现早期病毒学不完全应答者，加用ADV（葛兰素史克制药公司或江苏正大天晴药业股份有限公司）10 mg/d继续治疗24 w。

1.3临床检测使用雅培C-16000全自动生化分析仪检测肝功能、肾脏功能、肌酸激酶（CK）等生化指标（北京中生北控生物科技股份公司）；采用荧光PCR法检测血清HBV DNA（ABI 7500 Faster分析仪和中山大学达安基因股份有限公司试剂）。

1.4统计学方法 应用 SPSS 17.0统计学软件进行统计分析，组间率的比较采用x2检验，计量资料以（x±s）表示，采用t检验，P＜0.05表示差异有统计学意义。

2　结果

2.1两组患者的基线资料比较两组患者基线资料比较，无明显差异（P＞0.05，表1）。

表1　两组患者的基线资料（x±s，%）比较

2.2两组血生化指标和腹水变化情况的比较在治疗48 w时，联合组ALT、ALB好转情况及腹水消退情况显著好于优化组（P＜0.05，表2）。而在TBIL方面，因为两组入组患者基础TBIL值不高，治疗后两组变化不大，治疗前后比较P＞0.05。在治疗过程中，两组患者均未出现食管静脉曲张破裂出血或肝性脑病等其他严重并发症。

2.3两组患者疗效的比较见表3。在Child-Pugh评分方面，在治疗48 w时，联合组新增A级患者17例（22.7%），而优化组新增A级患者8例（10.7%），联合组减少C级患者12例（12%），优化组减少 C级患者4例（5.3%），两组比较有统计学差异（P＜0.05）。

2.4两种治疗方法安全性比较两组患者治疗前后血尿素（BUN）、肌酐（Cr）、肌酸激酶（CK）水平变化比较，均无明显差异（P＞0.05，表4）。

表2　两组血生化指标（x±s）和腹水（%）情况的比较

表3　两组ALT复常和HBV DNA转阴率（%）比较

表4　两组患者治疗前后肾功能和肌酸激酶水平（x±s）比较

3　讨论

失代偿期乙型肝炎肝硬化患者肝脏损坏程度较慢性乙型肝炎患者严重［8］。在有效的抗病毒治疗前，失代偿期乙型肝炎肝硬化患者5年生存率只有44%左右［9］，抗病毒治疗虽然不能改变终末期肝病的最后结局，但是抗病毒治疗对乙型肝炎肝硬化患者病情的延缓还是有很大作用的。对失代偿期乙型肝炎肝硬化患者进行有效的抗病毒治疗，对于减轻肝细胞炎症状态，改善肝功能，延缓肝移植及减少肝脏肿瘤的发生有很大的作用［4］。所以，很多学者研究表明，乙型肝炎肝硬化失代偿期患者需要尽早抗病毒治疗［9～11］。Keeffe曾提出，不论乙型肝炎肝硬化患者HBV DNA定量是否阳性，都应该抗病毒治疗［12］。对于乙型肝炎肝硬化患者最好选用耐药率发生低的核苷（酸）类似物进行抗病毒治疗［7］。

拉米夫定作为一个高效、价格较便宜的抗病毒药物，广泛应用于国内乙型肝炎的抗病毒治疗，但是它的耐药问题一直困惑临床医生。有研究表明，随着LAM治疗时间延长，耐药突变发生率逐年升高，其1、2、3、4年耐药突变率分别为14%、38%、49%、66%［13］，因乙型肝炎肝硬化失代偿期患者肝脏代偿能力差，一旦出现耐药，往往会出现肝脏功能的明显异常，加重患者病情，甚至危及生命。国内有研究指出，联合抗病毒治疗是有益于乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的［14］。在国内，常采取ADV与LAM联合使用。ADV为单磷酸腺苷类似物，其作用机制为通过竞争脱氧腺苷三磷酸底物，终止HBV DNA链的延长而抑制HBV DNA的复制。ADV与LAM的区别在于ADV本身含有磷酸基团，因此ADV在多种细胞内有较强的活性且是强效的病毒抑制剂［15］。国内外研究表明，LAM与ADV两药联合应用，具有更强的抗病毒活性，能快速抑制HBV DNA的复制，有效改善肝功能，延缓病情发展［12］。对于初治乙型肝炎患者，ADV和LAM联合应用比LAM单用有更低的LAM耐药率和更强的抗病毒能力［16］。同时研究证实ADV与LAM无交叉耐药，ADV与LAM联用对YMDD变异株有明显的抑制作用，可显著、持续降低YMDD变异患者血清HBV DNA和ALT水平，使患者获益［17，18］。本研究发现，初始联合组和优化组在治疗48 w后两组患者在ALT、ALB、腹水改善情况等方面，都有改善，但是初始联合组患者经过48 w治疗后，无论是在ALT复常率、HBV DNA转阴率及Child-Pugh评分、腹水减少患者数量方面，均高于优化组患者。从本次研究及其他研究也可以看出，初始联合治疗不仅可以避免药物耐药的问题，而且可以改善患者在病毒学、生化学方面的应答，并很好地改善肝脏功能情况，对于延缓乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的病情，改善肝脏功能等均强于优化治疗组患者［19-21］。在安全性方面，初始联合组和优化组相比，在治疗前后对肾脏功能的影响不大，两组治疗方法都相对安全。所以，在乙型肝炎肝硬化失代偿期患者选择LAM抗病毒治疗的时候，只要患者情况允许，都应该首先选择初始联合治疗。短期内患者治疗费用可能增加，但从远期的治疗效果来看，经济负担可能反而减少。

本项研究目前观察时间尚短，观察还在继续，希望通过更长时间的观察，进一步了解两种治疗方法在治疗效果及安全性方面的差别。本研究主要观察患者在腹水减少方面的优劣，希望通过更长时间的观察，了解两种治疗方法在预防包括食管胃底静脉曲张出血、肝细胞癌等并发症方面的作用。更希望通过长期的观察，进一步判断初始联合治疗长期治疗疗效是否优于优化治疗。对于乙型肝炎肝硬化失代偿期患者的联合优化抗病毒治疗还有很多问题等待解决。

【参考文献】

［1］祝卫东，陈良云，陈俊飞，等.恩替卡韦治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察.肝脏，2010，15（2）:87-89.

［2］Rerldi G，Fattovich G，Hadziyannis S，et al.Survival and prognostic factors in 366 patients with compensated cirrhosis:a multicenter study.J Hepatol，1994，21（4）:656-666.

［3］Liaw YF，Sheen IS，Chen TJ，et al.Incidence，determinants and significance of delayed clearance of serum HBsAg in chronic hepatitis B virus infection:a prospective study.Hepatolgy，1991，13（4）:627-631.

［4］拉米夫定临床应用专家指导小组.2004年拉米夫定临床应用专家指导意见.中华肝脏病杂志，2004，12（7）：425.

［5］赵松林，宋振江，张小娟，等.阿德福韦酯联合拉米夫定对YMDD变异的失代偿期乙型肝炎肝硬化临床观察.临床肝胆病杂志，2008，6：450.

［6］霍亚丽.拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的临床观察.实用肝脏病杂志，2008，11（6）：378-379.

［7］中华医学会肝病学分会，中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志，2011，19（8）:13-24.

［8］张欣欣.乙型肝炎病毒感染不同状态下血清病毒反转录酶区准种特点及其临床意义.中华传染病杂志，2011，29（12）：717-722.

［9］魏来.拉米夫定治疗乙型肝炎肝硬化的研究进展.中华肝脏病杂志，2005，13:77-78.

［10］周学斌，肖绍树.拉米夫定治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化的研究进展.实用肝脏病杂志，2009，12（2）：150-152.

［11］陈晶，贾继东.肝硬化的诊断及治疗进展.中华肝脏病杂志，2009，17:241-243.

［12］Keeffe EB，Dieterich DT，Han SB，et al.A treatment algorithm for the management of chronic hepatitis B virus infection in theUnitedStates:2008update.ClinGastroenterolHepatol，2008，6:1315-1341.

［13］Leung NW，lai CL，Chang TT，et al.Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates:results after 3years of therapy.Hepatology，2001，33（6）:1527-1532.

［14］Lv GC，Mai J.Efficacy of combined therapy in patients with hepatitis B virus-relate empensatedcirrhosis.World J Gastroenterol，2013，19（22）:3481-3486.

［15］袁术生.阿德福韦酯治疗拉米夫定耐药性HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效及安全性分析.临床和实验医学杂志，2009，8 （6）:37-38.

［16］Qi X，Xiong S，Yang H.In vitro susceptibility of adefovir associated hepatitis B virus polymerase mutations to other antiviral agents.Antivir Ther，2007，12（3）：355-362.

［17］万十千，石涵，万学发，等.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗耐药性HBeAg阴性慢性乙型肝炎.中华医院感染学杂志，2010，20 （16）:2502-2503.

［18］程岩，耿家宝，隋云华，等.阿德福韦酯联合拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床疗效及安全性研究.实用肝脏病杂志，2011，14（3）:185-186.

［19］Lyu GC，Mai J.Efficacy of combined therapy in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.World J Gastroenterol，2013，19922）：3481-3486.

［20］Fan XH，Geng JZ，Wang LF，et，al.De novo combination therapy with lamivudine and adefovir dipivoxil in chronic heoatitis B patients.World J Gastroenterol，2011，17:4804-4809.

［21］计焱焱，顾而立.拉米夫定和阿德福韦酯优化治疗慢性乙型肝炎进展性肝纤维化和代偿期肝硬化患者疗效.肝脏，2012，17 （7）：465-469.

（收稿：2014-05-20）（本文编辑：陈从新）

第一作者：张笛，女，33岁，硕士研究生，主治医师。主要从事慢性肝病的诊断与治疗学研究。E-mail：wendy602@sina.com

通迅作者：赵光斌，E-mail：zgb_zrys@163.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.013

*基金项目：四川省卫生厅课题（编号：110184）

作者单位：610072成都市 四川省医学科学院/四川省人民医院消化内科（张笛，李良平）；门诊部（赵光斌，张宇妮）

Comparison of combination and optimized therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis Zhang Di，Zhao Guangbin，Li Liangping，et al.Department of Gastroenterology，Academy of Medical Science&Provincial People’s Hospital，Chengdu 610072，Sichuan Province，China

【Abstract】ObjectiveTo observe the effectiveness and safety of combination therapy and optimized therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis. Methods75 patients with hepatitis B virus-related decompensated liver cirrhosis received either combination therapy or optimized therapy of lamivudine and adefovir dipivoxil from 2010 to 2013，and the clinical effectiveness and safety after 48-week treatment in two groups were compared.Results At the end of 48 week treatment，the normalization rate of serum ALT and the loss of serum HBV DNA in combination therapy group were 84.0%and 89.3%，respectively，much higher than those（46.0%and 50.7%，respectively，P＜0.05）in patients receiving optimized therapy；the number of Child-Pugh class A increased by 22.7%and that of Child-Pugh class C reduced by 12%in combination therapy group，greater than 10.7%and 5.3%in optimized therapy group（P＜0.05 for both）；the ascites subsided in 76.0%of patients in combination therapy group，significantly higher than 56.0%in optimized therapy group（P＜0.05）；there was no difference in changes of renal function index and plasma creatinine kinase throughout the treatment between the two groups.Conclusions The combination of lamivudine and adefovir dipivoxil offers a better clinical outcome in patients with hepatitis B virus-related decompensated cirrhosis.

【Key words】Hepatitis B；Liver cirrhosis；Lamivudine；Adefovir dipivoxil；Efficacy