肖作汉，孟　冈，王立志

聚乙二醇干扰素α-2a联合阿德福韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎疗效系统评价

肖作汉，孟冈，王立志

【摘要】目的探讨聚乙二醇干扰素α-2a（Peg-IFNα-2a）联合阿德福韦（ADV）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎（CHB）患者的临床疗效。方法通过检索2004年1月～2014年1月期间Pubmed、万方数据库（CECDB）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）等有关Peg-IFNα-2a联合阿德福韦治疗HBeAg的CHB患者的随机对照试验（RCT），对纳入文献的质量进行严格评价和资料提取，应用Stata/SE version 12.0软件对纳入研究进行系统评价。结果最终纳入7篇RCT，共529例患者，其中实验组261例（接受Peg-IFNα-2a联合ADV治疗），对照组268例（接受Peg-IFNα-2a治疗）。系统评价结果显示，相比单药治疗，经联合治疗48w时CHB患者HBVDNA阴转率显著提高［OR=1.20，95%CI=（1.01，1.43）］；48w时CHB患者HBeAg血清转换率显著提高［OR=1.24，95%CI=（1.02，1.52）］，但联合治疗对ALT复常率的影响，系统评价显示结果存在显著偏倚［bias_P=0.012、bias_95 CI=（1.442998，6.467852）］，不具有推广性。结论Peg-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性CHB患者能显著提高患者HBV DNA阴转率及HBeAg血清转换率。

【关键词】慢性乙型肝炎；聚乙二醇干扰素α-2a；阿德福韦酯；系统评价

据世界卫生组织（WHO）报道，每年近100万人死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌［1］。全世界约有3.5亿人因感染HBV而罹患CHB，其中三分之一在我国［2，3］。由于治疗CHB具有复杂性和长期性，对患者、家属及社会都形成显著的心理和经济压力。HBV感染及持续复制所致免疫功能紊乱是CHB病情进展的主要原因［4］，其中HBeAg阳性的CHB患者处于病毒复制的活跃阶段，不仅具有较强的传染性，更是病情恶化的关键时期［5］。据报道［6］，该类患者每年约有3.5%进展至乙型肝炎肝硬化，而HBeAg阴性的CHB患者比例不足1%。因此，对于HBeAg阳性CHB患者的治疗目标为持续抑制并有效清除HBV，缓解肝脏炎性损伤，预防肝纤维化、肝功能失代偿和肝细胞癌的发生，从而提升患者的生命质量，改善预后［7］。治疗HBeAg阳性CHB患者主要有干扰素（Interferon-α，IFN-α）和核苷类似物（Nucleoside analogues，NUC）两大类药物［8］，以聚乙二醇干扰素α（Peg-IFN-α）为常用［9］。应用阿德福韦（adefovir，ADV） 易产生病毒变异［9］。Wursthorn et al研究证实［10］，将Peg-IFN与ADV联合治疗CHB患者48 w，可显著减少肝内病毒共价闭合环状DNA（cccDNA）和血清HBsAg水平。联合用药尚需要更大规模、多中心的随机对照试验以证实其疗效及安全性。本研究参照Cochrane评价体系［11，12］，对Peg-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性的CHB患者的临床试验进行了系统评价，以期为本病的进一步治疗提供临床决策依据。

1　资料与方法

1.1文献检索检索以下数据库①外文数据库：英国医学会电子全文期刊数据库（BMA）、荷兰医学文摘数据库（EMbase）、学术期刊集成全文数据库（ASP）、考克兰图书馆（The Cochrane Library）、西文生物医学期刊文献数据库（EMCC）、美国国立医学图书馆生物医学信息检索系统（Pubmed）；②中文数据库：万方数据库（CECDB）、维普中文科技期刊全文数据库（CQVIP）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中国学术期刊全文数据库（CNKI）。检索时间为2004年1月至2014年1月。检索关键词：①英文为“HBeAg positive”，“Chronic hepatitis B&CHB”，“Peg-IFNα-2a”，“Adefovir”；②中文为“HBeAg阳性”、“慢性乙型肝炎”、“聚乙二醇干扰素α-2a”、“阿德福韦”。所有关键词以“And”或“和”连接，检索对象设定为“Adult”或“成人”，检索流程见表1。

1.2纳入标准①治疗HBeAg阳性CHB患者的论著；②诊断符合欧洲肝病学会（EASL）于2009年发布的《慢性乙型肝炎临床诊断治疗指南》［13］或中华医学会于2010年发布的《慢性乙型肝炎防治指南》［14，15］；③对照组予以Peg-IFNα-2a行常规治疗，试验组在对照组基础上联用ADV治疗。

表1　文献检索步骤（以Pubmed为例）

1.3排除标准①排除“短篇或病例报道”、“综述”、“专家述评”、“临床观察”、“会议纪要”等文章；②排除总体样本量偏少（n≤20）的论文；③排除包含以下患者为研究对象的论文：药物性肝损害、自身免疫性肝病、酒精性肝病、遗传代谢性肝病、严重血液系统疾病、严重肾功能不全、妊娠；④排除合并感染甲、丙、丁、戊型肝炎病毒或人类免疫缺陷病毒（HIV）；⑤排除刻意藏匿原始数据，以至不能明确不同治疗方案造成不同结局的论文；⑥排除使用Peg-IFNα-2a单药治疗一段时间后再联用ADV的论文；⑦排除治疗终点≤24 w的论文；⑧排除使用非中英文撰写的论文；⑨排除重复性报道的论文。

1.4质量评价文献质量的高低与纳入研究的偏倚风险，即高估或低估真实效应值的风险密切相关［16］。本文对纳入文献的质量评价依照Cochrane Hand book for Systematic Reviews 5.0.2［17］中推荐的偏倚风险方法（Risk of bias）进行。应用Review manager version 5.0软件，在以下7项中从选择偏倚、实施偏倚、测量偏倚、失访偏倚、报告偏倚5方面总体评价纳入研究的文献质量：①是否交代随机分配序列的产生（random sequence generation）；②是否隐蔽分组（allocation concealment）；③是否对患者及医生施行盲法（blinding of participants and personel）；④是否对结果评价施行盲法 （blindingofoutcome assessment）；⑤是否数据完整（without incomplete outcome data）；⑥是否存在选择性报告结果（without selective reporting）；⑦是否存在其他偏倚（without other bias）。参考CONSORT声明［18］，风险偏倚的评价结果以“Yes”表示低度偏倚、“No”表示高度偏倚、“Unclear”表示偏倚情况不确定。对低度偏倚记1分，高度偏倚或偏倚不确定记0分。根据Jadad质量计分法［19］对文献质量进行分级，累计总分0～2分的文献评为C级，3～4分评为B级，≥5分评为A级。

1.5资料提取应用Excel 2010设计专用表格提取随机对照试验 （randomizedcontrolledtrial，RCT），采用双录入法以尽可能规避提取过程中人为操作失误［20］。提取资料包括：①文题、第一作者、发表年份；②样本量及基线情况；③试验组、对照组应用的药物剂量及用法；④随访情况及失访处理；⑤结局变量及相关指标；⑥各种连续性资料的均数、标准差及二分类资料的百分比。

1.6统计学方法应用Stata/SE version 12.0软件进行统计学处理，以α=0.05为检验水准，以P＜0.05为具有统计学意义。计量资料采用加权均数差（（Weighted mean difference，WMD）、标准均数差（Standardized mean difference，SMD）、95%可信区间（95%CI）表示效应量结果；计数资料采用比值比（Odds ratio，OR）、相对危险度（Relative risk，RR）、95%CI表示效应量结果。统计分析流程符合Preferred Reporting Items for Systemic Reviews and Meta-Analysis（PRISMA）通用标准［21］。

首先直观评判纳入研究的异质性，以合并效应量（b）与其标准误（se_b）为纵轴、以标准误倒数（1/se_b）为横轴，制作Galbraith图［22］。回归线穿过原点代表固定效应模型的合并效应量，再于上下相邻的基本单位处向系统评价中固定效应模型的b斜率相等的95%CI处分别做平行线。当所有点均分布于图中两条平行线内部，说明各研究无异质性。再应用Cochran's Q检验具体计算纳入研究之间的异质性。该检验统计量服从自由度（df）=研究数目（k）-1为中心的卡方（x2）分布，但研究数目相对较少时检验效能偏低，研究数目过多时检验效能过度。为消除研究数目对检验效能的影响，对Q检验行进一步转换，依照公式I2=×100%计算I2及相应的P值［23］。当各研究间不存在显著异质性（P＞0.10，I2＜50%）时，采用Mantel-Haenszel固定效应模型进行系统评价；当各研究间异质性显著（P≤0.10，I2≥50%）时，则采用Dersimonian-Laird随机效应模型，行亚组分析，去除异质性后进行系统评价，并尽可能探寻异质性来源。当无法判断异质性或无法进行亚组分析时，则放弃本次系统评价。根据整合后的系统评价结果绘制森林图，以显示研究结论。

最后，采用绘制漏斗图、Begg&Egger法、计算失安全系数等三种方法，逐层递进以识别研究结论的发表偏倚（N）：①以单项研究的效应量为横坐标、以样本量为纵坐标绘制漏斗图。通过漏斗图验证发表偏倚；②当纳入RCT数量较多时，采用Begg法，以直线相关检验图进一步评价漏斗图的发表偏倚。当纳入RCT数量相对较少时，则采用Egger法，以线性回归检验图进一步评价漏斗图的发表偏倚。当偏倚度对应的P值＜0.05或95%CI不涵盖0时，则提示存在发表偏倚；③计算失安全系数，以精确测定发表偏倚的大小。将研究结论的随机效应模型与固定效应模型互换，依照其结果是否能逆转计算结果的稳定性［24］。失安全系数的计算公式为Nfs0.052=（移2-k，其中k表示需合并的研究数目，Z表示合并效应统计检验值。在研究计数资料时，Z=在研究计量资料时，Z=t。

2　结果

2.1纳入研究情况初步检索得到121篇相关临床研究，其中英文文献50篇，中文文献71篇。剔除非论著、质量差、描述性研究、未交待预后、非随机对照、对照组设置不合理的文献［25～31］114篇（94.2%），最终纳入文献7篇，其中中文文献6篇，英文文献1篇。各RCT的基本特征见表2，治疗组用药均为Peg-IFNα-2a180 μg/w联合ADV10 mg/d，对照组均为Peg-IFNα-2a180 μg/w，文献的筛选流程见图1。

2.2纳入研究的质量评价在纳入的7篇RCT中，所有研究均明确描述了随机分配序列的产生流程。2篇［26，28］未对患者施行盲法，2篇［29，31］未对结果实施盲法，1篇［28］数据不完整，2篇［27，31］存在选择性报告结果，5篇［25，27，29～31］存在其他偏倚（测定HBeAg所用化学发光免疫分析仪、测定转氨酶所用生化分析仪为制药公司赞助）。纳入RCT的质量分级：2篇［25，28］为A级、其余5篇［26，27，29～31］均为B级，即本研究所纳入文献的整体可信度尚可。

表2　纳入研究的基本特征

图1　本次系统评价文献筛选流程与结果

2.3Peg-IFNα-2a与ADV联合治疗HBeAg阳性CHB患者血清HBVDNA阴转情况如图2所示，Galbraith图表明部分点分布于两条回归线平行线之外，提示不同观测时限的结果存在异质性。Cochran's Q检验示P=0.685、I2=0.09%，说明各研究间异质性显著，采取随机效应模型进行系统评价。再结合Galbraith图中RCT分布情况，将治疗24w和48 w后患者血清HBV DNA阴转率分别进行亚组分析，以进一步消除异质性。森林图示：①治疗48w亚组Cochran's Q检验P=0.432、I2=0.23%，OR=1. 20，95%CI=（1.01，1.43）；②治疗 24 w亚组的Cochran's Q检验P=0.279、I2=21.3%，OR=1.16、95% CI=（0.88，1.54），即Peg-IFNα-2a联用ADV治疗HBeAg阳性CHB患者可提高患者治疗48 w血清HBV DNA阴转率，但对治疗24 w时血清HBV DNA阴转率无明显提高（图3）。根据48 w亚组结果绘制漏斗图，各点基本符合对称倒置分布，提示发表偏倚较低（图4）。本研究纳入的RCT数量相对较少，故采用Egger法评价漏斗图的发表偏倚：治疗48 w，bias_P=0.603，bias_95 CI=（-3.147437，4.877706），提示发表偏倚尚可，其线性回归检验图如图5所示。将合并研究的随机效应模型与固定效应模型互换，未发现不同效应模型的结果发生逆转。进一步计算失安全系数：治疗48 w，Nfs0.05=4.73，表明需纳入近5篇阴性研究才能改变本次系统评价的结果。综上所述，Peg-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性CHB患者可提高48 w血清HBV DNA阴转率，其发表偏倚程度可控，结果可信。

图2　Peg-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性CHB患者血清HBV DNA阴转率的Galbraith图

图3　血清HBV DNA阴转率的森林图Peg-IFNα-2a联合DV治疗48 w血清HBV DNA阴转率显著升高

图4　治疗48w血清HBV DNA阴转率的漏斗图Peg-IFNα-2a联合ADV治疗发表偏倚度较低

图5　治疗48w时HBV DNA阴转率的Egger法线性回归检验图 Peg-IFNα-2a联用ADV治疗的结果可信

2.4 Peg-IFNα-2a联合 ADV治疗 HBeAg阳性CHB患者血清HBeAg转换率的变化Cochran's Q检验示P=0.904、I2=0%，说明各研究间异质性显著，采取随机效应模型进行系统评价。将治疗24w和48w患者HBeAg血清转换率分别进行亚组分析，以进一步消除异质性。森林图示：①治疗48w的Cochran'sQ检验示P=0.185、I2=0.26%，OR=1.24、95%CI=（1.02，1.52）；②治疗24w的Cochran'sQ检验示P=0.361、I2=6.5%，OR=1.31、95%CI=（0.91，1.88），即Peg-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性CHB患者可提高患者治疗48w时HBeAg血清转换率，但对治疗24 w时HBeAg血清转换率未产生明显的提高。结果还显示亚组结果的发表偏倚较低。采用Egger法评价发表偏倚性：bias_p=0.603、bias_95CI=（-3.147437，4.877706），提示发表偏倚尚可。将合并研究的随机效应模型与固定效应模型互换，并未发现不同效应模型的结果发生逆转，进一步计算失安全系数，结果治疗48w组Nfs0.05=4.73，表明需纳入将近5篇阴性研究才能改变本次系统评价结果。

2.5 Peg-IFNα-2a联合 ADV治疗 HBeAg阳性CHB患者ALT复常率的变化结果表明，Peg-IFNα-2a联用ADV治疗HBeAg阳性CHB患者，对患者治疗48 w和24 w时血清ALT复常率均不产生明显的提高效果。2.6纳入研究的不良事件4篇RCT［25～28］报道了患者治疗周期内所出现的不良反应：①3篇报道在应用Peg-IFNα-2a后出现发热、乏力、头痛等不适；②3篇报道服用ADV后出现食欲减退、恶心等不适；③2篇报道应用Peg-IFNα-2a后出现中性粒细胞减少；④2篇报道应用Peg-IFNα-2a后出现脱发。

3　讨论

联合用药抗病毒治疗，可提高疗效［32］。2008年Takkenberg et al应用Peg-IFNα-2a治疗CHB患者未见显著应答后，加用ADV联合治疗，获得了近20%HBsAg血清学转换率［33］。Peg-IFNα-2a与ADV联用能加强抗病毒效果，可能消除体内残留的HBV［34］。

HBeAg血清学转换是机体建立有效抗HBV免疫应答的重要标志［35］，而未能出现HBeAg转阴的患者易在停药后发生HBV DNA反弹［36］。因此，对应于HBeAg阳性CHB患者的治疗终点是HBV DNA低于检测下限、HBeAg血清转阴、ALT恢复正常水平［37］。本研究结果提示Peg-IFNα-2a联合ADV治疗HBeAg阳性CHB患者能显著提高治疗48 w时HBV DNA阴转率和HBeAg血清转换率，但不能进一步提高ALT复常率。

本研究尚存在显著不足之处：①纳入研究的ADV均来源于同一生产公司（葛兰素史克），受试者人种涵盖面不够广，可能会对结果产生一定的影响；②纳入RCT的数量较少，高质量的RCT仅有2篇；③纳入的大部分RCT未对停药后患者的远期预后进行报道；④已证实Peg-IFNα-2a联用拉米夫定在短期内疗效不理想，Peg-IFNα-2a联用替比夫定可诱发患者出现周围神经病变。鉴于本研究部分RCT提示Peg-IFNα-2a联用ADV后出现粒细胞下降现象，下阶段应进一步观察联合药物对造血系统的影响。

通过整合同类研究，系统评价能改善单项研究推广性差、结局指标异质性过大等缺陷，对大量单项研究结果进行合并效应量分析，使结果更为全面、量化、客观。但系统评价并非真正意义的疗效试验性研究，不能取代大规模、多中心的随机分组对照试验，只是对现有研究进行系统整合。随着新的研究证据的出现，其结论必然在不断更新［38］。限于我们自身循证医学水平、文献检索及筛选的精确性尚存在不足，后续研究中应严格遵守循证医学理论，继续追踪国内外相关报道的进展情况，以期进一步完善研究，指导临床。

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（收稿：2014-08-26）（本文编辑：陈从新）

第一作者：肖作汉，男，50岁，大学本科，副主任医师，科室副主任。主要从事感染性疾病的诊治和细菌耐药机制研究。E-mail：162075065@qq.com

DOI：10.3969/j.issn.1672-5069.2015.01.007

作者单位：436099湖北省鄂州市中心医院感染病科

通讯作者：王立志，E-mail：41246751@qq.com

Clinical efficacy of pegylated interferon α-2a combined with adefovir in treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B:A Meta analysis Xiao Zuohan，Meng Gang，Wang Lizhi.Department of Infectious Disease，Central Hospital，Ezhou 436099，Hubei Province，China

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy of pegylated interferon α-2a（Peg-IFNα-2a）combined with adefovir（ADV）in treatment of patients with HBeAg-positive chronic hepatitis B（CHB）.Methods Randomized controlled trials（RCT）involving peg-IFNα-2a combined with adefovir in treatment of patients with HBeAg-positive CHB，were searched from Pubmed，Wanfang Database，Chongqing VIP database，CNKI database，etc，from January，2004 to January，2014，of which the quality were underwent rigorous assessment and data were analyzed by Stata/SE software（version 12）.Results 7 allegeable RCT（a total of 529 cases）were included.There were 261 patients receiving peg-IFNα-2a combined with ADV and 268 receiving peg-IFNα-2a alone.Systematic evaluation showed that HBV DNA negative rate in combinational therapy-treated patients with CHB at the end of week 48 was significantly higher as compared to patients receiving interferon alone［OR=1.20，95%CI=（1.01，1.43）］；the HBeAg seroconversion rate at 48 w in patients receiving combinational therapy was also significantly higher than that in the controls［OR=1.24，95%CI=（1.02，1.52）］；a significant bias of results was found for serum ALT normalization rate［bias_p=0.012，bias_95 CI=（1.442998，6.467852）］.Conclusions Peg-IFNα-2a combined with ADV significantly improves HBV DNA negative and HBeAg seroconversion rate in patients with HBeAg-positive CHB.

【Key words】Chronic hepatitis B；Peg-IFNα-2a；Adefovir；Meta analysis