郭志芹 贾文魁 郭亚丽 杨秀萍 李晶 张靖

[摘要] 目的 观察糖痹宁颗粒治疗糖尿病周围神经病变阳虚血瘀证型临床疗效以及对机体氧化应激的影响。 方法 选择糖尿病周围神经病变阳虚血瘀证型患者，在对照组基础上加服糖痹宁颗粒，以中医症候积分为疗效判定标准，观察糖痹宁颗粒治疗糖尿病周围神经病变（DPN）有效性、安全性，同时观察治疗前后机体氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）以及丙二醛（MDA）的改变。 结果 对照组总有效率70.37%，治疗组总有效率92.59%，两组相比差异有统计学意义（P<0.05）；对照组治疗前后SOD及MDA变化无统计学差异，治疗组治疗前后SOD以及MDA变化有统计学差异，且治疗组与对照组相比治疗后SOD以及MDA变化有统计学差异。两组均未发生不良反应。结论 应用自拟糖痹宁颗粒治疗糖尿病周围神经病变阳虚血瘀证患者疗效确切，同时改善了机体的氧化应激，无不良反应发生。

[关键词] 糖痹宁；糖尿病周围神经病变；氧化应激

[中图分类号] R259.872 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2015）10-0126-04

糖尿病周围神经病变是糖尿病最常见的慢性并发症之一，早期不易引起患者重视，晚期严重影响糖尿病患者生活质量，同时也是糖尿病足发病因素之一，致残致死率高。本研究以糖尿病周围神经病变阳虚血瘀证患者为研究对象，在西医治疗的基础上，服用自拟糖痹宁颗粒治疗，以中医症候积分为疗效判定标准，观察糖痹宁颗粒治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的有效性、安全性，同时观察治疗前后机体氧化应激指标超氧化物歧化酶（SOD）及丙二醛（MDA）的改变，为进一步探讨糖尿病神经病变发病机制奠定理论基础。

1资料与方法

1.1 临床资料

选择我院内分泌科住院及门诊患者共108例。全部病例符合1999年世界卫生组织（WHO）糖尿病诊断标准。符合2010年中华医学会糖尿病学分会制定的《中国2型糖尿病防治指南》中糖尿病周围神经病变诊断标准。按照《中国中医、中西医结合糖尿病防治指南》，结合《中医临床诊疗术语症候部分》辨证为消渴痹症，阳虚血瘀型。排除①年龄小于18岁或大于70岁者；②糖尿病下肢血管病变，单侧或双侧ABI≤7.0，现有足部溃疡或坏疽者；③合并有各种急性、严重病变者；④排除其他原因引起的周围神经病变。根据患者意愿将108例患者分为治疗组及对照组，每组54例。治疗组男30例，女24例，年龄（56.5±4.5）岁，糖尿病病程（7.1±3.6）年；对照组男28例，女26例，年龄（54.5±5.5）岁，糖尿病病程（7.2±4.1）年。入组时两组的性别、年龄、糖化血红蛋白、体重指数、肝功能、肾功能、超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。

1.2 治疗方法

研究期间，两组患者均予基础治疗（控制血糖、血脂、血压）。对照组：在基础治疗上予维生素B1片（上海信谊黄河制药有限公司生产，批号：008140505，规格：10 mg/片）口服，20 mg，3次/d；甲钴胺片（日本卫材株式会社制造卫材中国药业有限公司分装，批号：140561，规格：0.5 mg/片）口服，0.5 mg，3次/d，治疗时间4周。治疗组：在对照组治疗基础上服用糖痹宁颗粒，组方：黄芪45 g、桂枝9 g、白芍10 g、赤芍10 g、炙甘草9 g、人参15 g、豨莶草50 g、怀牛膝20 g、鸡血藤45 g、当归12 g、熟地15 g、川芎15 g、山药60 g、木瓜12 g、地龙9 g、细辛3 g、麻黄3 g、鹿角霜20 g、生姜9 g、大枣9 g。中药为江阴天江药业有限公司颗粒剂，每日l剂，分早、晚冲服，连服4周。

1.3 观察指标

两组治疗前后空腹血糖及餐后2 h血糖、肝功能、肾功能。治疗前后临床证候积分参照《糖尿病周围神经病变中医诊疗规范初稿》，运用等级资料积分法，即将四肢疼痛、四肢发凉、肢软无力，感觉减弱、肢软麻木和肌肉萎缩症状，按照发生的程度及临床表现的特点，分为轻、中、重3级，分别计为2、4、6分，然后累加，治疗前及治疗后各计分1次。治疗前后各检测一次超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）。SOD应用邻苯三酚自氧化比色法测定，试剂盒由福建福缘生物科技有限公司提供，MDA应用硫代巴比妥酸法测定，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供。

1.4疗效判定标准

临床痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%。显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%。有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。无效：达不到上述标准者。治疗前后证候积分比较采用尼莫地平法，计算公式为：[（治疗前积分-治疗后积分）/治疗前积分]×100%。

1.5 统计学处理

数据统计采用SPSS13.0 软件，计量资料用均数±标准差表示，采用t检验，计数资料用率表示，采用χ2 检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组一般情况比较

见表2。经基础治疗，两组HbA1c均降低，组内比较有统计学差异（P<0.05）；两组比较无统计学差异（P>0.05）。由此排除两组治疗效果差异并非由于血糖控制差异导致。

两组治疗后氧化应激的改变：治疗前两组患者SOD及MDA相比较无统计学差异（P>0.05）。经治疗对照组SOD及MDA与治疗前比较无统计学差异（P>0.05），提示基础治疗同时加用维生素B1片及甲钴胺片不能改善DPN患者的氧化应激。经治疗治疗组SOD及MDA与治疗前比较有统计学差异（P<0.01），提示在对照组治疗基础上加用糖痹宁颗粒可以明确改善DPN患者的氧化应激状态。治疗后两组氧化应激指标SOD与MDA相比，治疗组明确改善了机体的氧化应激水平（P<0.01）。

2.2 两组临床疗效比较

见表3。治疗组总有效率为92.59%，对照组总有效率为70.37%；治疗组总有效率优于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。

表3 两组临床疗效比较

2.3不良反应

两组治疗前后肝功能、肾功能均无异常变化，治疗组患者全部能耐受治疗，未发生不良反应。

3 讨论

糖尿病周围神经病变（DPN）是糖尿病最常见的慢性并发症之一，属于祖国医学“痹证”（皮痹、肌痹、筋痹）范畴。 病位在络，涉及血络、脉络、皮络等。脉络病变一般是多重因素（如高血压、高血脂、高血糖等）引起的大血管病变，情况复杂，治疗难度大，治疗周期长[1]。“阴虚为本，燥热为标”为消渴之基本病机，阴阳互根互用，消渴日久，阴损及阳；久病入络，气血运行不畅，血行瘀滞，易形成瘀血。可见，阴虚燥热不仅为消渴之病机，亦为消渴血瘀之主要原因。“不荣则痛”“不通则痛”均可出现肢体及皮肤麻木刺痛不适。虚和瘀是消渴痹症的基本病理。虚以阴虚、气阴两虚、阴阳两虚为主；瘀则为瘀血、痰浊等病理产物阻滞脉络。西医对糖尿病周围神经病变病理机制的研究众多，2004年在美国召开的糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）年会中，Brownlee[2]提出了氧化应激是糖尿病并发症的统一机制学说。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时体内高活性分子，如活性氧自由基（reactive oxygen species，ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species，RNS）产生过多，氧化程度超出机体对氧化物的清除能力后，氧化系统和抗氧化系统失衡，导致组织损伤。它与多种疾病相关，包括糖尿病微血管并发症DN[3]。众多研究表明，DN的发生与进展是细胞氧化应激导致多个代谢途径受损的最终结果，氧化应激贯穿于DN的发生发展过程中[4，5]。MDA是膜脂质降解产生的代谢产物，用来反映脂质过氧化的指标[6]，其含量的变化间接反映组织中氧自由基含量的变化。超氧化物歧化酶（SOD）能清除超氧阴离子，保护细胞免受损伤，其活性可反映体内抗氧化能力，SOD还可清除细胞内氧自由基，在保护细胞免受氧自由基的毒害中发挥着重要作用。众多临床研究[7，8]将SOD、MDA用来检测抗氧化的疗效。

DPN晚期患者临床症状严重，不仅影响患者生活质量，还可导致糖尿病足，致残致死率增高。文献结果表明[9，10]，晚期DPN中医证型中阳虚血瘀证型患者居多，且目前单纯西医治疗效果并不理想。本研究以糖尿病周围神经病变阳虚血瘀证患者为研究对象，在西医治疗的基础上，服用自拟糖痹宁颗粒治疗，疗程为4周。组方为：黄芪45 g、桂枝9 g、白芍10 g、赤芍10 g、炙甘草9 g、人参15 g、豨莶草50 g、怀牛膝20 g、鸡血藤45 g、当归12 g、熟地15 g、川芎15 g、山药60 g、木瓜12 g、地龙9 g、细辛3 g、麻黄3 g、鹿角霜20 g、生姜9 g、大枣9 g，方以益气温经和血通痹为法。以黄芪桂枝五物汤为基本方加减，方中黄芪为君，甘温补气，补在表之卫气。桂枝、白芍、赤芍共为臣药，桂枝散风寒而温经通痹，白芍养血和营而通血痹，赤芍入肝、脾经，可活血化瘀。人参助君药黄芪增强补气作用，同时与桂枝合用有增强补阳之效，熟地滋补阴血，填精益髓，配以血肉有情之鹿角霜，补肾助阳，益精养血，两者合用，温阳养血。山药、怀牛膝有补气阴、滋肝肾之效，木瓜、豨莶草、鸡血藤入肝肾经，舒筋通络，活血止痛， 于祛风逐湿之中有补益肝肾之效。当归甘温入心脾，能养营活血，为血中之气药，能通血滞，补血虚，川芎辛温，为血中气药，入祛风逐湿之中润肝燥而补肝阴，升清阳而开诸郁，通上下而行血中之气，再加地龙虫类药物，增强舒筋通络之效。少佐细辛、麻黄，宣通经络，与诸温阳药配合，可以开腠理，散寒结，引阳气由里达表，通行周身。以上诸药共为佐药。生姜、大枣为使药，生姜辛温，疏散风邪。大枣甘温、养血益气，方中诸药搭配，共奏益气温阳、滋阴活血之效，兼顾了糖尿病周围神经病变病情迁延、阴损及阳、阴阳俱虚之病机。

西医药理研究，黄芪中的主要成分为黄芪多糖、黄芪皂苷、异黄酮类成分具有显著的抗氧化活性，能抑制自由基的产生和清除体内过剩的自由基，保护细胞免受自由基产生的过度氧化作用的影响，还可提高人体抗氧化酶和抗氧化剂的含量和活力。人参西洋参中超氧化物歧化酶相对稳定[11]，其活力均可保持在 95%以上，具有抗氧化的作用。赤芍的主要成分是芍药醇，具有较强的抗氧化活性，能提高SOD活性，对抗脂质过氧化反应[12]。此外地龙、鸡血藤、木瓜、川芎等活血化瘀通络药物均有改善血液流变学、抗血栓形成、改善微循环、镇痛等作用，改善血管受损、循环不佳所致糖尿病神经病变麻木刺痛等症状。

本研究通过选取晚期DPN阳虚血瘀证型患者，将其分为对照组及治疗组，两组一般情况无统计学差异。结果显示：治疗组症状及体征改善明显优于对照组，得出糖痹宁颗粒临床疗效肯定。通过对氧化应激治标的观察，治疗后治疗组、对照组SOD均有不同程度升高，MDA有所减低，差异有统计学意义，提示口服糖痹宁颗粒改善氧化应激、改善患者临床症状疗效确切。随着现代医学相关研究的不断深入，氧化应激是研究糖尿病慢性并发症的重要途径，其机制十分复杂，诸多病理过程相互交叉重叠。临床上抗氧化药物逐渐成为治疗糖尿病及其慢性并发症的热点，但均无法完全阻断氧化应激通路。结合中医治病整体性、系统性特点，从整体观念出发，辩证施治，依证施方，可通过由特定活性物质群介导的多靶点、多途径的整合作用来发挥终末效应。目前，中药多成分、多靶点抗氧化剂逐渐被重视，本研究中糖痹宁颗粒作为中药制剂初步对氧化应激改善有一定的疗效，但仍然停留在检测抗氧化酶活性和脂质过氧化物含量方面，只是间接证实其抗氧化作用，并没有系统地从氧化应激的多途径进行探讨。当前有关中医药干预糖尿病氧化应激的研究仍不够深入，很少从氧化应激多个通路同时入手探讨中药及其制剂的作用机制，未能很好地体现出中药多途径、多靶点作用的优势，因此今后尚需要进行更深入的研究和探讨。

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（收稿日期：2014-08-11）