孙秀静，赵 婷，王红霞，徐欣萍，徐有青，邹 军

（1.首都医科大学附属北京天坛医院消化内科，北京 100050；2. 首都医科大学附属北京口腔医院药剂科，北京 100050；3. 北京市石景山医院心血管内科，北京 100043）

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指由药物本身或其代谢产物引起的肝脏损害［1］。据报道，在已上市应用的化学性或生物性药物中，有1100种以上具有潜在的肝毒性，且急性肝损伤是最常见的发病形式，占药物性肝病的90%以上［2］。为了解引起DILI的药物种类和其临床特点，收集我院近10年DILI患者的资料，报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 我院2004年1月～2014年5月“药物性肝损伤”的住院患者病例，并根据《急性药物性肝损伤诊治建议（草案）》中的临床诊断标准进行重新确认诊断［3］。

1.2 研究方法 通过电子病案管理系统，回顾性分析患者的临床资料，包括性别、年龄、既往史、过敏史、所用药物、临床症状、血常规、肝功能、病毒学标志物、自身免疫性抗体、影像学检查等。

1.3 DILI分型 根据药物导致损伤的靶位不同和用药后血清酶学升高的特点，将DILI分为3种类型［4］。①肝细胞损伤型：ALT>2×ULN，ALP正常，或R≥5；②胆汁淤积型：AL P>2×ULN，ALT正常或R≤2；③混合型：ALT和ALP同时升高≥2×ULN，2

1.4 疗效判断 ①治愈：临床症状体征完全消失或明显改善，肝功能基本恢复正常；②好转：临床症状好转，肝功能指标较治疗前下降50%以上；③无效：症状体征无改善，肝功能指标无明显改善或加重；④死亡：住院期间死亡。

1.5 统计学方法 采用SPSS 17.0软件进行统计学分析。计数资料用百分比表示，计量资料用均数±标准差表示。

2 结果

2.1 一般资料 共收集35例明确诊断为DILI的病例，其中男12例（占34.3%），女23例（占65.7%），男女比例为1∶1.9。年龄最小19岁，最大86岁，平均年龄53.5±15.0岁，其中55岁及以上者占57.1%，55岁以下者占42.9%，两组间差异存在统计学意义（P=0.002）。合并脂肪肝4例，乙型肝炎2例，癫痫2例，肺结核1例。

2.2 引起DILI的药物种类 中药17例（占48.6%），西药18例（占51.4%）。西药具体包括降脂药4例，抗生素4例，抗肿瘤药3例，抗癫痫药3例，解热镇痛抗炎药2例，抗心律失常药1例，抗结核药1例。

2.3 临床症状及分型 35例患者中，出现黄疸18例，恶心呕吐12例，皮肤瘙痒5例，腹部不适11例，发热1例，小便色深17例。其中9例患者为体检发现肝功能异常。肝细胞损伤型31例，胆汁淤积型3例，混合型1例。

2.4 实验室检查 31例肝细胞损伤型DILI患者，以性别、年龄、用药分组，对ALT、AST、ALP和GGT四项指标进行统计分析，结果见表1～2。男性患者的GGT水平明显高于女性（P=0.014）；年龄<55岁患者的ALT水平明显高于≥55岁组（P=0.042）；而西药组与中药组的上述各项肝功能指标均无统计学差异。

表1 男女组间肝功能结果统计

表2 不同年龄组间肝功能结果统计

2.5 疗效观察 所有35例DILI患者中，痊愈28例，好转7例（均为肝细胞损伤型DILI）。

3 讨论

据世界卫生组织统计，DILI已经上升为全球肝病死亡原因的第五位［5］。在我国，DILI占住院肝病患者的1%～5%，急性肝炎患者的10%，爆发型肝炎患者的12.2%［6］。目前已发现可引起DILI的药物有1100多种，其中在美国LiverTox网站中收录的肝损伤相关药物有近700种，包括中草药和西药。

本次调查发现，女性DILI的发病率明显高于男性，可能与男性肝肾微粒体内药酶活性略高于女性有关［7］；55岁及以上患者出现DILI的风险明显高于55岁以下患者，考虑与基础疾病、联合用药、免疫力低等因素有关。因此，中老年女性在使用具有潜在肝损伤的药物时需格外谨慎。调查中显示，西药引起的DILI占51.4%，降脂药、抗生素和抗肿瘤药为引起DILI前三位的西药。此外，由于近些年中草药的广泛使用和不合理使用，导致中草药引起的DILI发病率逐渐提高［8］，因此临床医生和药师在不排除DILI时，需特别询问患者草药或膳食补充剂的应用史。根据文献报道，雷公藤、何首乌、八角莲、补骨脂、麻黄、乌头等中草药均具有肝毒性，而有护肝作用的小柴胡汤和联苯双酯也有报道可导致DILI［9］。药物本身对肝脏的损害及机体对药物的特异质反应是DILI的发病原因。

药物性肝损伤目前还没有明确的诊断指标，主要是排除其他原因所致的肝损伤，并且有用药史、有与DILI发病规律相一致的潜伏期。排除因素主要包括：病毒性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝病和代谢、遗传性肝病，另外对怀疑胆汁淤积型DILI还应该排除原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等［10］。

一般情况下，对于未曾报道的有明显肝毒性的药物，不需要监测；对于可能有肝毒性的药物，需要在用药过程中监测肝脏血清学指标。尤其在有合并肝病、嗜酒、妊娠等危险因素时，推荐至少每月监测1次。对于血清转氨酶升高达正常值上限2～5倍的无症状者，建议每1～2周监测肝脏血清学指标的动态变化。根据美国FDA新近发布的药物性肝损伤诊疗指南，对于以下情况，需要停药观察或进一步保肝治疗：①ALT或AST>8×ULN；②ALT或AST>5×ULN，并持续2周；③ALT或AST>3×ULN，且总胆红素>2×ULN，或国际标准化比率（INR）>1.5；④ALT或AST>3×ULN，伴逐渐加重的疲劳、恶心、呕吐、右上腹痛或压痛、发热、皮疹和（或）嗜酸性粒细胞>5%［11］。

临床怀疑或确诊为DILI者，应立即停用和避免重新给予引起肝损伤及同一生化家族的药物，严重肝损伤者可给予保肝药物和对症治疗，必要时可行血浆置换或透析治疗，多数预后良好。在保肝药物治疗中，通常可选用1～2种药物，最多一般不超过 3 种，以免增加肝脏负担；且通常不推荐选用主要成分相同或相似的药物进行联用。在使用具有肝毒性的抗肿瘤药物和抗结核药物等时，可考虑预防性给予保肝药物。

药物性肝损伤引起的危害不容忽视，在不排除DILI时，需特别询问患者草药或膳食补充剂的应用史。并且，DILI好发于中老年女性，在使用具有潜在肝损伤的药物时需格外谨慎。

［1］王明媚, 周亮, 张鑫, 等. 药物性肝损伤的诊断和防治研究进展［J］.中国药业, 2014, 23(7): 94-96.

［2］Larrey D. Epidemiology and individual susceptibility to adverse drug reactions affecting the liver［J］. Semin Liver Dis, 2002, 22(2): 145-155.

［3］中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组. 急性药物性肝损伤诊治建议( 草案)［J］. 中华消化杂志, 2007, 27(11): 765-767.

［4］Aithal GP, Watkins PB, Andrade RJ, et al. Case definition and phenotype standardization in drug-induced liver injury［J］. Clin Pharmacol Ther, 2011, 89(6): 806-815.

［5］Bernal W, Auziger G, Dhawan A, et al. Acute liver failure［J］. Lancet,2010, 376(9736): 190-201.

［6］陈成伟. 重视药物性肝病［J］. 肝脏, 2006, 11(5): 301-302.

［7］Bell LN, Chalasani N. Epidemiology of idiosyncratic drug-induced liver injury［J］. Semin Liver Dis, 2009, 29(4): 337-347.

［8］柳芳芳, 段学章, 臧红, 等. 中药和西药致急性药物性肝损伤临床和肝组织病理学特征对比分析［J］. 实用肝脏病杂志, 2013, 16(4): 317-319.

［9］沈国琴. 107例药源性肝损害分析［J］. 药学与临床研究, 2008, 16(5): 393-395.

［10］Chalasani NP, Hayashi PH, Bonkovsky HL, et al. ACG Clinical Guideline: The Diagnosis and Management of Idiosyncratic Drug-Induced Liver Injury［J］. Am J Gastroenterol, 2014, 109(7): 950-966.

［11］茅益民, 刘晓琳, 陈成伟. 2013年美国FDA药物性肝损伤指南介绍［J］. 肝脏, 2013, 18(5): 325-330.