毛创杰，王丽，胡蓉，曾义岚，张琼，康信通

论著·临床

阿德福韦酯与恩替卡韦治疗低病毒载量代偿期乙肝肝硬化疗效比较

毛创杰，王丽，胡蓉，曾义岚，张琼，康信通

目的 比较阿德福韦酯(ADV)与恩替卡韦(ETV)治疗低病毒载量代偿期乙肝肝硬化患者的疗效。方法 2011年1月—2012年6月选取低病毒载量代偿期乙肝肝硬化(HBV DNA均<2.0×104拷贝/ml)患者96例，按照随机数字表分为2组，其中48例接受阿德福韦酯抗病毒治疗(ADV组)，48例接受恩替卡韦抗病毒治疗(ETV组)，每1～3个月检测患者肝功能[丙氨酸氨基转移酶(ALT)、总胆红素(TB)、白蛋白(Alb)]、肾功能、甲胎蛋白、乙肝三系、血清HBV DNA、凝血酶原时间(PT) 、肝脏B型超声或CT检查，随访12个月比较疗效及不良反应和病死率。结果 ADV组和ETV组12个月后血清HBV DNA 阴转率均为100%，比较差异无统计学意义(P>0.05)；ADV组治疗12个月HBeAg 血清转换率及病毒学突破率为16.7%、2.1%，ETV组分别为14.6%、4.2%，差异比较均无统计学意义(P>0.05)；治疗12 个月后，2组ALT、TB、Alb、PT均较治疗前显著改善(P<0.05)，但2组间比较差异均无统计学意义(P>0.05)；2组均未发现有血清肌酐(SCr)和乳酸(LA)超过正常值上限的病例。ADV组死亡1例(2.1%)，ETV组无死亡病例。结论 阿德福韦酯或恩替卡韦治疗低病毒载量代偿期乙肝肝硬化患者均能明显抑制HBV DNA复制，改善肝功能各项指标，降低失代偿的发生，值得临床应用。

阿德福韦酯；恩替卡韦；低病毒载量；代偿期乙肝肝硬化；疗效

慢性乙型肝炎是一种在世界范围内广泛流行，严重危害人类健康的传染病[1，2]。据相关研究表明，慢性乙型肝炎患者体内HBV的持续存在及复制，是病情进展的主要原因，慢性乙型肝炎若进展到肝硬化，代偿期5年的生存率为86%，但如果进展至失代偿期，则5年生存率只有14%[3，4]。故对于代偿期肝硬化的患者予积极抗病毒治疗，可提高其生存率和生存质量。为此分析我院用阿德福韦酯及恩替卡韦治疗低病毒载量代偿期乙型肝炎肝硬化患者的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 入选2011年1月—2012年6月开始在成都市公共卫生临床医疗中心住院和门诊接受抗病毒治疗的96例代偿期乙型肝炎肝硬化患者，均符合2010年“病毒性肝炎防治方案”中的诊断标准[5，6]，且HBV DNA均<2.0×104拷贝/ml。按随机数字表法随机分为阿德福韦酯抗病毒治疗组(ADV组)和恩替卡韦抗病毒治疗组(ETV组)。ADV组48例，男29例，女19例，平均年龄(51.3±12.6)岁；ETV组48例，男27例，女21例，平均年龄(59.2±11.7)岁。2组患者性别、年龄比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。患者或家属均知情同意并签署知情同意书。本研究经我院医学伦理委员会审议通过。

1.2 治疗方法 2组患者入院后均进行保肝治疗，给予呋塞米以及螺内酯等药物进行利尿，补充人血白蛋白等，若有腹腔感染的患者，加用相应的消炎药物。其中，ADV组患者在上述常规治疗的基础上使用阿德福韦酯(天津药物研究院药业有限责任公司生产)10.0 mg/次，每天1次；EDV组患者在上述常规治疗的基础上使用恩替卡韦(济宁福泰药业有限公司生产)0.5 mg/次，每天1次。

1.3 病例随访 根据病情每1～3个月检测代偿期肝硬化患者肝功能、肾功能、甲胎蛋白、乙型肝炎三系、血清HBV DNA、凝血酶原时间(PT)、肝脏B型超声或CT检查，并在每次随访时作仔细的体格检查。

1.4 主要观察指标

1.4.1 病毒学指标: 包括HBV DNA转阴率、E抗原血清转换率、病毒学突破率。HBV 血清检测采用 ELISA 法，试剂盒由上海实业科华公司生产。HBV DNA定量选择 PCR 法，HBV 核酸扩增荧光定量检测试剂盒由深圳市匹基公司生产。病毒学突破是指乙型肝炎患者在治疗过程中HBV DNA水平比最低值升高超过1log10拷贝/ml。

1.4.2 重要肝功能指标： 包括ALT复常率、总胆红素(TB)、血清白蛋白(Alb)、PT。采用日本Olympus公司的全自动生化仪( 型号为 AU2700) 检测肝功能。

1.4.3 不良反应和生存率： 记录治疗期间不良反应；随访12个月，统计死亡情况。

2 结 果

2.1 2组抗病毒疗效比较 ADV组、ETV组治疗12个月后HBV DNA转阴率均为100%，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12个月时ADV组HBeAg血清转换率为16.7%，ETV组为14.6%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。随访12个月ADV组有1例(2.1%)、ETV组有2例(4.2%)发生病毒学突破，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 2组代偿期肝硬化患者治疗1年后病毒学指标的变化 [例(%)]

2.2 2组重要肝功能指标比较 与治疗前比较，2组治疗12个月后平均ALT、Alb、TB、PT水平均显著改善，差异有统计学意义(ADV组：t=22.989、16.439、6.443、9.113，ETV组：t=21.401、10.628、5.646、9.585，P<0.05)，但ADV组和ETV组比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 2组不良反应和病死率比较 ADV组和ETV组治疗过程中均未发现有肌酐和尿素氮超过正常值上限的病例，也未发现有血清乳酸升高的患者。随访12个月，ADV组因出现消化道出血而死亡1(2.1%)例，ETV组未出现死亡病例。

表2 2组代偿期肝硬化患者治疗前后肝功能指标的变化

注：与治疗前比较，aP<0.01

3 讨 论

目前，已有研究表明血清HBV DNA水平越高，肝硬化及肝细胞癌(HCC)的发生风险就越大[7，8]，对于此类患者，2010年慢性乙型肝炎防治指南已经指出宜选用强效低耐药的药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷(酸)类药物联合治疗，以期达到长期抑制病毒复制的目的，减少乙型肝炎肝硬化及肝癌的发生率。低病毒载量患者同样存在疾病进展风险，研究显示HBV DNA载量与肝脏损伤有显著相关性，但是，HBV DNA低水平并不能排除组织学病变[9，10]。因此对低病毒载量的代偿期肝硬化患者同样应积极抗病毒治疗。

阿德福韦酯与恩替卡韦作为抗乙型肝炎病毒药物都具有耐药发生率低的特点，对于2种药物治疗低病毒载量的代偿期肝硬化患者，目前尚缺乏头对头的临床研究[11，12]。对于代偿期乙型肝炎肝硬化的患者，只要HBV DNA高于检测水平，出现疾病的活动或进展，且无其他原因可解释，则可进行抗病毒治疗。对于抗病毒药物的选择，最新的慢性乙型肝炎防治指南建议选用耐药发生率低的核苷(酸)类药物治疗。LAM在长期治疗过程中易发生酪氨酸—蛋氨酸—天冬氨酸—天冬氨(YMDD)变异，部分肝硬化患者因耐药变异导致病情恶化[13，14]。因此对于乙型肝炎肝硬化的患者单用拉米夫定初始抗病毒治疗已不列为首选，ADV和ETV均有耐药发生率低的特点，但ADV作用较弱，起效较慢，可单用于病毒载量较低的代偿期肝硬化患者，而ETV较强的抗病毒作用已得到公认。

本研究通过1年的临床观察初步评估2种药物对于此类患者的疗效差异，结果显示，2种药物在低病毒载量代偿期肝硬化患者的治疗中，均能有效地抑制HBV DNA的复制，改善肝脏功能，降低病死率。安全性方面，2组患者均未出现血清肌酐及尿素氮升高大于正常值上限，同时亦未发现服用ETV发生乳酸酸中毒的病例。在临床实践中，这2种抗病毒药物均可作为低病毒载量代偿期肝硬化的较佳选择。但另有研究报告ETV治疗失代偿期肝硬化，16例患者中5例出现乳酸酸中毒[15]，在之后更长过程的治疗中，应密切监测患者肾功能、血清乳酸水平，如发现问题，应及时调整治疗方案。2组患者在随访1年过程中有1例出现失代偿表现而死亡，说明对于慢性乙型肝炎的抗病毒治疗应尽早进行，从而减少肝硬化的发生，降低病死率。因此，本研究认为阿德福韦酯和恩替卡韦均可明显减轻肝脏炎性反应，改善肝功能，具有较佳的抑制 HBV-DNA 复制和抗病毒的效果[16]。

总之，阿德福韦酯或恩替卡韦治疗低病毒载量代偿期乙型肝炎肝硬化患者均能明显抑制HBV DNA复制，改善肝功能各项指标，降低失代偿的发生，值得临床应用。

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Comparison of adefovir and entecavir in treatment with low viral load hepatitis B virus related compensated cirrhosis

MAOChuangjie,WANGLi,HURong,ZENGYilan,ZHANGQiong,KANGXintong.ThePublicHealthClinicalCenterofChengdu,SichuanProvince,Chengdu610000,China

Correspondingauthor:HURong,E-mail:hhpp88@126.com

Objectives To compare the curative effect of adefovir dipivoxil (ADV) and entecavir (ETV) in the treatment of low viral load decompensated liver cirrhosis.Methods From 2011 Jan to 2012 June, 96 cases of low viral load decompensated liver cirrhosis caused by hepatitis B virus (HBV-DNA < 2.0×104copies/ml) were enrolled, according to random number table, they were divided into two groups, 48 cases

adefovir dipivoxil (ADV group), 48 patients received ticarcillin anti-viral therapy (ETV group), liver function [alanine amino transferase (ALT), total bilirubin (TB), albumin (ALB)], renal function, alpha fetal protein, hepatitis B markers, serum HBV-DNA, prothrombin time (PT), liver B type ultrasound or CT examination were tested in all patients each 1-3 months. All patients were followed up for 12 months to compare the efficacy and adverse reactions and mortality rate.Results After 12 months, serum HBV-DNA negative conversion rate in ADV group and ETV group were 100%, the difference was not statistically significant (P>0.05); treated for 12 months, ADV group’s HBeAg serum virological breakthrough rate was 16.7% and 2.1%, ETV group were 14.6% and 4.2%, the difference was not statistically significant (P>0.05); treated for 12 months, 2 groups’ ALT, TB, Alb, PT were significantly improved (P<0.05), no statistical significance were found between the two groups (P>0.05). The serum creatinine (SCr) and lactic acid (LA) more than the normal value of the upper limit were not found in both of the two groups. ADV group died of 1 case (2.1%), and there was no mortality in ETV group.Conclusion Adefovir dipivoxil or en entecavir treatment for low viral load compensated hepatitis B cirrhosis can significantly inhibited HBV-DNA replication, improve liver function indicators, reduce incidence of decompensated, its worthy of clinical application.

Adefovir dipivoxil; Entecavir; Low viral load; Decompensated hepatitis B cirrhosis; Curative effect

610000 成都市公共卫生临床医疗中心

胡蓉，E-mail:hhpp88@126.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.019

2015-05-05)