罗世炜，林楚生，翁建东

论著·临床

阿加曲班治疗急性脑梗死疗效及对血清和肽素、N末端脑钠肽前体的影响

罗世炜，林楚生，翁建东

目的 观察阿加曲班治疗急性脑梗死患者的临床效果及对血清和肽素(CPP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)的影响。方法 2013年2月—2015年2月收治的急性脑梗死患者70例，按随机数字表法分为观察组和对照组各35例，2组患者均给予常规吸氧、营养支持等对症治疗，观察组静脉滴注阿加曲班，对照组静脉滴注奥扎格雷钠；观察2组患者临床疗效及治疗前后神经功能、日常生活能力、血液流变学变化情况，并测定血清CPP、NT-proBNP水平变化。结果 观察组总有效率为91.4%(32/35)，明显高于对照组的71.4%(25/35)，差异有统计学意义(χ2=4.629，P<0.05)；与治疗前比较，治疗后2组患者NIHSS评分和Barthel指数评分均有显著改善，差异有统计学意义(P<0.01)，其中观察组治疗后1周、2周NIHSS评分显著低于对照组，Barthel评分显著高于对照组(P<0.05)；2组治疗后血浆黏度、全血黏度、红细胞压积、红细胞聚集指数及血清CPP、NT-proBNP水平均较治疗前显著降低(P﹤0.01)，其中观察组改善程度明显优于对照组(P﹤0.01)。结论 阿加曲班治疗急性脑梗死患者疗效确切，明显改善血液流变学，显著降低血清CPP、NT-proBNP水平，有效改善神经功能，提高生活自理能力，值得临床推广应用。

阿加曲班；脑梗死；和肽素；N末端脑钠肽前体

脑梗死是临床常见的脑血管病，好发于中老年患者[1，2]。该病临床表现为头痛、头晕、半身不遂等，严重时可导致昏迷甚至死亡。临床调查显示[3，4]，脑梗死患者预后较差，给患者及家庭带来沉重负担。目前临床上对脑梗死多采用肝素等抗凝治疗，然而抗凝治疗禁忌证较多，且易出现出血性风险，给患者带来潜在危害[5]。阿加曲班是新型的抗凝药物，与其他抗凝药物相比阿加曲班直接作用凝血酶达到抗凝效果。国内外研究显示[6，7]，血清和肽素(CPP)、N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)是脑血管病诊断、预后评价的生物学标记物之一，CPP、NT-proBNP与脑血管病预后不良呈正相关关系。现对急性脑梗死患者35例采用阿加曲班治疗，观察患者疗效、血液流变学及血清CPP、NT-proBNP的变化，旨在为脑梗死的临床治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2013年2月—2015年2月医院收治的急性脑梗死患者70例作为研究对象，男41例，女29例；年龄46～76(56.8±10.7)岁。纳入标准：(1)所有患者均符合“第四届全国脑血管病会议修订的缺血性脑血管病诊断标准”[8]，并经MR或CT检查确诊；(2)为脑血管病急性发作期，发病时间<72 h；(3)患者首次接受治疗；(4)入组时生命体征平稳，无意识障碍。排除标准：(1)出血性脑血管疾病；(2)肝、肾功能异常；(3)合并恶性肿瘤或其他严重慢性疾病；(4)对治疗药物过敏。将70例脑梗死患者按随机数字表法分为观察组和对照组各35例， 2组患者性别、年龄、实验室检查指标比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

表1 2组患者一般资料比较

1.2 治疗方法 2组患者均给予吸氧、营养支持治疗，并根据病情程度给予控制血糖、血压、调脂等对症处理。观察组：阿加曲班(天津药物研究院药业有限责任公司生产，20 ml∶10 mg)60 mg 溶于生理盐水500 ml中持续静脉滴注，第1、2天；第3～7天阿加曲班减量至20 mg溶于生理盐水200 ml中分为早晚静脉滴注，治疗1周为1个疗程。对照组：奥扎格雷钠(悦康药业集团有限公司生产，20 mg/支)80 mg溶于生理盐水500 ml中静脉滴注， 2次/d，治疗2周为1个疗程。

1.3 观察指标 (1)神经功能评分和生活质量评分： 2组患者于入院时和治疗结束后采用美国国立卫生院卒中量表(NIHSS)评分和日常生活能力(Barthel指数)评分。NIHSS评分按参考文献[9]标准评定； Barthel指数评分：>60分，日常生活功能良好，可自理；40～60分，日常生活功能存在一定功能障碍；<40分，重度功能障碍，日常生活无法自理。(2)血液流变学变化：观察2组患者治疗前后血液流变学变化情况。(3)血清CPP、NT-proBNP水平检测：治疗前后于清晨空腹抽取肘静脉血5 ml，以3 000 r/min高速离心分离血浆，于-80℃冰箱内保存、待检；采用酶联免疫吸附试验法(ELISA)测定血清CPP、NT-proBNP水平。

1.4 临床疗效判定 治疗结束后根据NIHSS制定的标准进行疗效评定[9]，痊愈：功能缺损评分减少>90%，病残程度0级；显效：功能缺损评分减少46%～90%，病残程度1～3级；有效：功能缺损评分减少20%～45%；无效：功能缺损评分减少<20%或恶化。总有效率=(痊愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结 果

2.1 临床疗效比较 观察组治疗后总有效率为91.4%,高于对照组的71.4%,2组比较差异有统计学意义(χ2=4.629，P<0.05)。见表2。

表2 2组患者临床疗效比较 [例(%)]

注：与对照组比较，aP<0.05

2.2 NIHSS和Barthel评分比较 与治疗前比较，2组治疗后NIHSS均降低，Barthel指数评分均明显升高，且随着时间而变化(F观察组=5.682、6.812,P<0.01；F对照组=5.351、6.935，P<0.01)；观察组治疗后1周、2周NIHSS评分均显著低于对照组，Barthel评分均显著高于对照组，差异具有统计学意义(P均<0.05)。见表3。

表3 2组患者NIHSS神经功能评分和Barthel指数评分比较分)

表4 2组患者治疗前后血液流变学变化情况

注：与治疗前比较，aP<0.01

表5 2组患者治疗前后血清CPP、NT-proBNP水平变化情况

2.3 血液流变学变化 与治疗前比较，治疗后2组患者血浆黏度、全血黏度、红细胞压积及红细胞聚集指数均显著降低(t观察组=13.348、10.681、7.915、11.148，P<0.01；t对照组=5.962、6.267、3.629、8.375，P<0.01)，且观察组改善程度明显优于对照组，差异具有统计学意义(P﹤0.01)。见表4。

2.4 血清CPP、NT-proBNP水平变化 治疗前2组患者血清CPP、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前比较，治疗后2组患者血清CPP、NT-proBNP水平均明显降低，且观察组低于对照组，差异均有统计学意义(P﹤0.01)。见表5。

3 讨 论

脑梗死属于缺血性脑血管疾病，发病原因是由于动脉血管硬化、血液流变学异常、高血压、血小板功能异常及血栓形成所导致。临床表现为突然出现半侧肢体活动不便、口眼歪斜等，是中老年人重要的致残和致死疾病，严重危害人们的生命健康[10]。相关调查显示[11]，脑梗死占急性脑血管疾病发病率的76.4%。目前，临床主要采用溶栓、肝素、改善循环等对症治疗，但往往效果欠佳；由于抗凝剂应用的剂量不当及禁忌证较多，增大出血的风险[12]。

阿加曲班为一种合成低分子左旋精氨酸衍生物，具有选择性凝血酶抑制剂；与凝血酶催化位点可逆性结合，无需抗凝血酶作为辅助因子达到抗凝目的，能直接作用于凝血酶[13]。具有以下特点：(1)阿加曲班具有高度选择性和亲合性，其活性强，能大大降低血浆中凝血酶—抗凝血酶复合物水平，有效改善患者的高凝状态。(2)阿加曲班起效快，半衰期短，易于控制抗凝水平。(3)阿加曲班与肝素无交叉反应，由肝脏代谢，无相互干扰及作用，合并用药时无需调整剂量。(4)阿加曲班较肝素或水蛭素，达到相同的抗凝水平，其抗栓的作用更强，安全性及有效性更高；国外有关研究表明[14]，阿加曲班在急性脑梗死48 h内用药，临床有效率高，不良反应小。(5)阿加曲班对正常凝血功能影响小，出现的并发症较少。

血清CPP、NT-proBNP水平是脑血管疾病的生物学预后指标之一，可作为急性心肌梗死、尿崩症等多种疾病的预后评价指标。蒋翡翎等[15]研究表明，血清CPP、NT-proBNP水平的升高与脑血管疾病发作密切相关。由于脑梗死急性期HPA轴激活，使机体发生应激反应，AVP水平升高；从而发挥收缩血管与抗利尿作用，使水钠潴留增加，导致电解质紊乱；并增加肾脏对水分再次吸收，导致心脏负荷增大，进一步损害神经细胞，同时加重脑水肿症状。赵智江等[16]报道，阿加曲班能有效降低血清CPP、NT-proBNP水平，减轻应激反应。血清CPP源自于下丘脑及垂体的神经肽，与血管加压素释放相关，急性脑梗死发作时，血清水平迅速升高，是急性脑梗死灵敏性指标，与神经损害程度相关；本研究结果显示，阿加曲班能显著降低血清CPP水平，减少对脑神经损伤[17]。血清NT-proBNP具有扩血管、利钠、利尿作用，在急性脑梗死发作时含量增加，与脑水肿程度及脑梗死面积呈正相关关系，可作为评价脑梗死严重程度的指标之一。本研究显示，阿加曲班能显著降低血清NT-proBNP水平，降低脑损伤程度。观察组总有效率(91.4%)显著高于对照组(71.4%)，差异具有统计学意义(P﹤0.05)，提示阿加曲班为一种凝血酶抑制剂，可逆地与凝血酶活性位点结合，用于急性脑梗死患者抗凝治疗，具有良好的临床效果。 综上所述，阿加曲班治疗脑梗死疗效确切，改善血液流变学，能显著降低患者血清CPP、NT-proBNP水平，改善神经功能及生活自理能力，值得临床推广应用。

1 舒敏,章军建.ABCD3评分评价短暂性脑缺血发作患者早期发生脑梗死的风险[J].华中科技大学学报:医学版,2012,41(5):607-610.

2 Chu HX,Kim HA,Lee S,et al.Immune cell infiltration in malignant middle cerebral artery infarction: comparison with transient cerebral ischemia[J].J Cereb Blood Flow Metab,2014,34(3):450-459.

3 刘春红,梁华峰,冯丽娜,等.脑梗死后认知功能障碍的相关性分析[J].中国老年学杂志,2012,32(3):456-459.

4 Nakamura K,Sekijima Y,Nakamura K,et al.p.E66Q mutation in the GLA gene is associated with a high risk of cerebral small-vessel occlusion in elderly Japanese males[J].Eur J Neurol,2014,21(1):49-56.

5 Tanigawa Y,Yamada T,Matsumoto K,et al.Non-recovery of ACT in a patient with heparin-induced thrombocytopenia type II during mitral valve replacement using argatroban anticoagulation[J].J Anesth,2013,27(6):951-955.

6 Okazaki T,Yamamoto Y,Yoda K,et al.The ratio of D-dimer to brain natriuretic peptide May help to differentiate between cerebral infarction with and without acute aortic dissection[J].J Neurol Sci,2014,340(1/2):133-138.

7 马如华,卢星文,闫晓英.血浆同型半胱氨酸升高与脑梗死患者颈动脉硬化的关系[J].实用医学杂志,2012,28(4):600-602.

8 周宁,缪小燕,朱立祥.经颅多普勒超声、磁共振血管成像及数字减影血管造影在脑血管病诊断中的应用价值[J].东南大学学报:医学版,2013,32(2):224-227.

9 李正侠.全脑DSA对缺血性脑血管病诊断的临床运用研究[J].中华全科医学,2012,10(9):1422-1423.

10 王星智,崔桂云,孟文文,等.脑出血模型大鼠c-Jun氨基末端激酶变化及阿加曲班对其表达的影响[J].中华神经医学杂志,2014,13(8):778-782.

11 冯光坤,牛建花,朱海英,等.中青年与老年脑梗死患者的病因及危险因素研究[J].中国全科医学,2012,15(17):1940-1942.

12 张晓丹,姚源蓉.脑梗死患者抗血小板二级预防后再发脑梗死的类型及危险因素分析[J].实用医学杂志,2014,30(21):3415-3418.

13 Alatri A,Armstrong AE,Greinacher A,et al.Results of a consensus meeting on the use of argatroban in patients with heparin-induced thrombocytopenia requiring antithrombotic therapy - a European Perspective[J].Thromb Res,2012,129(4):426-433.

14 乐嘉宜,郁东明,孔春晖,等.阿伦膦酸钠维D3与钙剂对老年脑梗死患者骨生化与转换指标的影响[J].中国实验诊断学,2014,18(10):1642-1644.

15 蒋翡翎,邓碧兰,韩永.脑梗死患者血液流变学及血小板参数的变化及其临床意义[J].山东医药,2010,50(20):58-59.

16 赵智江,张微微,赵秀欣,等.阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中疗效及应用时机的临床研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2012,14(2):181-182.

17 周中和,杨璐,李巍，等.经腹腔联合阿加曲班和依达拉奉对脑出血大鼠神经损伤的影响[J].解放军医药杂志，2014,26(4):1-4.

Argatroban in treatment of acute cerebral infarction and impact on the levels of serum copeptin, NT-proBNP

LUOShiwei,LINChushengWENGJiandong.DepartmentofNeurology,People'sHospitalofJieyangCity,GuangdongProvince,Jieyang522000,China

Objective To observe the clinical effect of argatroban on patients with acute cerebral infarction and impact on serum copeptin (CPP), N-terminal brain natriuretic peptide (NT-proBNP).Methods From February 2013 to February 2015, 70 patients with acute cerebral infarction were enrolled. According to the random number table method, they were divided into observation group and control group, 35 cases in each group. Patients in the two groups were given conventional oxygen therapy, nutritional support, symptomatic treatment, observation group was given intravenous drip of argatroban, control group with intravenous infusion of sodium ozagrel; to observe the changes of nerve function, activities of daily living and blood rheology in the 2 groups before and after treatment and determination of serum CPP, NT-proBNP levels.Results The total efficiency of observation group was 91.4% (32/35), which was significantly higher than the control group’s 71.4% (25/35), differences revealed statistical significant (χ2=4.629,P<0.05); compared with before treatment, 2 groups of patients after treatment’s NIHSS score and Barthel index score improved significantly (P<0.01),1 week and 2 weeks after treatment,the observation group’s NIHSS were lower than the control group, Barthel score was higher than the control group (P<0.05); after treatment, the 2 groups’ whole blood viscosity, plasma viscosity, hematocrit, erythrocyte aggregation index and serum CPP, NT-proBNP levels decreased significantly than before treatment (P<0.01),the observation group improved significantly than the control group (P<0.01).Conclusion Argatroban therapy has definite curative effect in patients with acute cerebral infarction and improve blood rheology, significantly reduced the serum CPP, NT-proBNP levels, effectively improve the nerve function, improve self-care ability, it is worthy of clinical application.

Argatroban; Cerebral infarction; Copeptin; N-terminal brain natriuretic peptide

522000 广东省揭阳市人民医院神经内科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.008

2015-06-25)