岳莉莉，左文秀，汪辉耀，向云，宋小珍

论著·临床

盐酸多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知及生活能力改善的研究

岳莉莉，左文秀，汪辉耀，向云，宋小珍

目的 观察盐酸多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者认知及生活能力的改善作用。方法 将阿尔茨海默病患者48例按随机数字表法分为2组，各24例。对照组接受盐酸多奈哌齐治疗，观察组接受盐酸多奈哌齐联合美金刚治疗，疗程12周，每4周进行1次随访。治疗前后采用阿尔茨海默病评价量表—认知分量表(ADAS-cog)、神经精神科问卷(NPI)、日常生活能力量表(ADL)、痴呆行为量表(BEHAVE-AD)、简明智能量表 (MMSE)对患者进行评估，并观察不良反应发生情况。结果 2组患者治疗前各项评分差异无统计学意义(P>0.05)。治疗12周后，观察组与对照组的ADAS-cog评分、NPI评分、ADL评分、BEHAVE-AD评分均有所下降(P<0.05)，MMSE评分均有上升(P<0.05)，且观察组各表评分改善较对照组更明显，2组比较差异均有统计学意义(P<0.05)。对照组发生不良反应2例(8.33%)，观察组未见明确不良反应。结论 盐酸多奈哌齐联合美金刚对阿尔茨海默病患者的认知及生活能力有明显改善作用，治疗效果优于单用盐酸多奈哌齐治疗。

阿尔茨海默病；盐酸多奈哌齐；美金刚；认知；生活能力

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是一种神经系统疾病，主要表现为患者的记忆力、认知功能、语言功能出现不同程度减退[1]。目前医学上尚无可逆转性药物治疗方法，减缓患者病程进展成为医护人员关注的核心问题[2]。盐酸多奈哌齐(安理申)作为乙酰胆碱酯酶抑制剂，被广泛用于临床治疗中，是治疗AD的经典药物[3]。美金刚是一种特异的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体阻断剂，被美国食品及药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准用于治疗中、重度AD[4]。现分别采用盐酸多奈哌齐、盐酸多奈哌齐联合美金刚治疗AD，比较2组患者认知及生活能力，为AD的临床治疗提供参考，总结如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年2月—2015年2月我院精神科收治阿尔茨海默病初治患者48例，均符合纳入标准[5，6]：(1)年龄55～85岁，性别不限；(2)简明智能量表(MMSE)评分≤15分、蒙特利尔认知量表(MoCA量表)评分≤16分；(3)出现认知功能和日常生活能力下降不少于6个月；(4)痴呆行为量表(BEHAVE-AD)评分≥8 分；(5)符合美国精神病学会《精神障碍诊断与统计手册》第4版(DSM-IV-R)的阿尔茨海默病诊断标准；(6)无意识障碍；(7)无阿尔茨海默病以外的其他痴呆性疾病；(8)无明显抑郁症患者；(9)无肾脏、心脏、肝脏等机体重要器官严重病变；(10)无盐酸多奈哌齐及美金刚过敏反应。排除标准[5，6]：(1)有严重肾脏、心脏、肝脏功能障碍;(2)患有其他疾病引起的痴呆；(3)重度意识障碍；(4)对盐酸多奈哌齐及美金刚过敏。按随机数字表法分为对照组和观察组，各24例，均无明确家族史。对照组：男10例，女14例，年龄61～82(72.3±6.4)岁；病程3～8(5.3±2.2)年；合并高血压5例，糖尿病3例。观察组：男13例，女11例，年龄58～80(77.5±5.8)岁；病程4～8(6.6±1.3)年；合并高血压5例，糖尿病4例。2组患者性别、年龄、病程、合并症等比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 对照组患者给予盐酸多奈哌齐 (日本卫材制药有限公司生产)5 mg口服，每天1次，4周后盐酸多奈哌齐增至10 mg，每天1次，维持用量直至12周疗程结束。观察组患者在此基础上增服美金刚(丹麦灵北制药有限公司生产)，每天1次，4周后盐酸多奈哌齐与美金刚用量增至10 mg，每天1次，维持用量直至12周疗程结束。每4周随访1次。

1.3 疗效评价标准 记录比较2组患者治疗前后的AD评价量表—认知分量表 (ADAS-cog)，此表评定认知功能，分数越低说明患者认知功能越好；神经精神科问卷 (NPI )，评估患者精神行为，分数越低说明行为越正常；日常生活能力量表(ADL)，评价患者日常生活自理能力,分数越低说明其生活能力越好；BEHAVE-AD，评估患者痴呆行为，得分越低越趋于正常；MMSE用于判定患者的认知功能，共30项，评分范围0～30分，得分越高认知功能越好[7]。同时比较2组不良反应的发生情况。

2 结 果

2.1 ADAS-cog、NPI 及ADL评分比较 治疗前2组患者ADAS-cog、NPI及ADL评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组患者ADAS-cog、NPI及ADL评分均明显下降，且观察组患者较对照组下降更明显(P均<0.05)。见表1。

2.2 BEHAVE-AD、MMSE比较 治疗前2组患者BEHAVE-AD评分及MMSE评分比较差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，治疗后2组患者BEHAVE-AD评分均下降，MMSE评分均上升，且观察组较对照组改善更明显 (P<0.05)。见表2。

2.3 不良反应 对照组AD患者治疗过程中，出现胃肠道不良反应2例(8.33%)，表现为恶心、呕吐、肠胃不适，经积极对症治疗后恢复。观察组无明显不良反应。

3 讨 论

AD的早期症状主要表现为健忘，进而出现语言表达能力、认知能力、空间分辨能力的下降，最终失去生活自理能力[8]。相关研究表明[9]，AD的发病机制可能主要是由兴奋性递质系统功能障碍导致的兴奋性神经毒性引起的，该毒性主要由NMDA型谷氨酸受体(Glu)所介导。中枢神经系统70%突触间兴奋的传递都是以Glu作为递质。Glu受体主要有NMDA、氨α-氨基羟甲基异恶唑丙酸(AMPA)、海藻人酸(KA)以及新发现的delta 4种亚型。其中NMDA亚型在学习和记忆中发挥着重要作用。因而阻断由Glu诱发的NMDA受体过度兴奋，就能阻断神经细胞凋亡，改善记忆功能[10]。目前，对AD的治疗主要是基于这类机制，治疗目标主要为稳定病情。

表1 2组患者ADAS-cog、NPI及ADL评分比较分)

表2 2组患者BEHAVE-AD、MMSE评分比较分)

有研究报道[11]，胆碱酯酶抑制剂在一定程度上可以改善AD患者大脑胆碱合成功能，主要是用于缓解症状、延缓病情进展，被广泛用于临床[11]。盐酸多奈哌齐，可逆转性地抑制胆碱酯酶，是第二代胆碱酯酶抑制剂，能够抑制脑内乙酰胆碱的水解，间接增加了乙酰胆碱在大脑皮质中的含量，延缓病情进展[12]，被认为是治疗轻中度AD公认的有效药物。在本组研究中，单用盐酸多奈哌齐治疗AD患者，患者治疗后的认知和生活能力较治疗前均得到不同程度的提高，符合既往报道的盐酸多奈哌齐在AD患者治疗中的效果。

针对AD的可能发病机制，近些年有较多应用美金刚治疗的研究报道。美金刚是一种中亲和力、非竞争性、电压依赖性的NMDA受体拮抗剂，通过对不同Glu受体亚型的结合，抑制Glu兴奋毒性作用，降低谷氨酸能的激活效果，减缓神经退化过程，从而能够有效治疗AD[13]。美金刚对中、重度AD的疗效已被多项研究证实，能显著减轻痴呆程度，提高患者的语言、记忆及计算力等[14]。故应用盐酸多奈哌齐联合美金刚治疗AD患者被广大临床医师关注。国内郭忠伟等[6]对56例中、重度AD患者采用盐酸多奈哌齐联合美金刚治疗12周后发现，患者的严重障碍量表(Severe Impairment Battery，SIB)评分较单用盐酸多奈哌齐明显提高，说明联合用药对改善患者认知能力效果更佳。其进一步指出，联合用药组可改善患者日常生活能力，但单用盐酸多奈哌齐对患者生活能力的改善则不明显。 本研究发现，观察组应用盐酸多奈哌齐联合美金刚治疗AD患者，ADAS-cog、NPI、ADL、BEHAVE-AD、MMSE等的评分明显改善，且较对照组单药盐酸多奈哌齐治疗效果更为显著。说明单药盐酸多奈哌齐及联合应用盐酸多奈哌齐和美金刚均能改善AD患者的认知和生活能力，但联合用药优势更为突出，联合用药能更明显减缓认知功能下降。提示NMDA受体拮抗剂美金刚与盐酸多奈哌齐在治疗AD患者中具有一定的协同、叠加作用，能显著提高疗效，与杨华等[15]的研究报道结果一致，且在郭忠伟等[6]的报道中推断美金刚可增加多奈哌齐对胆碱神经递质的影响，使海马和大脑皮质对乙酰胆碱的释放增多，从而改善患者的认知能力。

在不良反应方面，单用盐酸多奈哌齐出现2例胃肠道反应，症状均较轻，联合用药组无特别不适。由于样本量不大，暂并不能认为联合用药一定较单药治疗安全性更高。

综上，盐酸多奈哌齐联合美金刚效果优于盐酸多奈哌齐单药，可显著改善AD患者认知及生活能力，值得临床推广应用。

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The therapeutic effect of memantine combined with donepezil on Alzheimer's disease

YUELili,ZUOWenxiu,WANGHuiyao,XIANGYun,SONGXiaozhen.DepartmentofPsychiatry,WestChinaHospitalofSichuanUniversity,Chengdu610041,China

Objective To observe the effect of donepezil hydrochloride combined with memantine on cognitive and life ability of patients with Alzheimer's disease.Methods Forty-eight cases of Alzheimer's disease patients were randomly divided into 2 groups, 24 cases in each group. The control group was treated with donepezil hydrochloride, in observation group, patients were treated with donepezil hydrochloride combined with memantine treatment for 12 weeks, follow up were carried out at every 4 weeks. Before and after treatment, Alzheimer disease assessment scale-cognitive component table (ADAS-cog), Neuropsychiatric Inventory (NPI), ability of daily life table (ADL), dementia behavior table (BEHAVE-AD), Mini Mental Scale (MMSE) were used to assess these patients, and observed the occurrence of adverse reactions.Results There were no significant differences of these index score between the 2 groups before treatment (P>0.05). After 12 weeks of treatment, ADAS-cog score and NPI score and ADL score, BEHAVE-AD score were decreased in both of observation group and control group (P<0.05), MMSE score were increased (P<0.05), and the observation group’s each table scores were improved more significantly than in the control group, the differences between the two groups were statistically significant (P<0.05). There were 2 cases (8.33%) in the control group occurred with adverse reactions; the observation group had no adverse reactions.Conclusion Donepezil hydrochloride combined with memantine has obviously improvement effect in patients with Alzheimer's disease cognition and ability of daily living, which were better than single usage of donepezil hydrochloride.

Alzheimer's disease; Donepezil hydrochloride; Memantine; Cognitive ability; Life ability

610041 成都，四川大学华西医院精神科

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.009

2015-04-27)