黄锐，黄从新，童随阳，严莉，徐斯驰，沈玉娇

论著·临床

中性粒细胞/淋巴细胞比值与非瓣膜病心房颤动患者发生缺血性脑卒中关系的研究

黄锐，黄从新，童随阳，严莉，徐斯驰，沈玉娇

目的 探讨非瓣膜病心房颤动(AF)患者中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)和缺血性脑卒中的关系。方法 选择2013年4月—2015年4月心内科住院诊断为非瓣膜病心房颤动患者306例，根据近期是否发生缺血性脑卒中病史分为房颤合并缺血性脑卒中组(联合组)及单纯性AF组(单纯组)，同时选择同期住院的正常窦性心律患者(112例)作为对照组。 计算NLR四分位数间距，将AF患者分为NLR≥3.56组与NLR<3.56组。统计患者基本临床资料及入院24 h内实验室检查结果，24 h动态心电图及超声心动图检查，并进行相关性分析。结果 联合组在高血压病史发生率、NLR、RDW、WBC水平与对照组和单纯组比较差异有统计学意义(P<0.01或0.05)。与单纯组比较，联合组除AST、Glu、Fib、HDL外，余指标比较差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)；联合组的WBC、N、L、NLR、RDW、ALT、D-D、NT-proBNP与对照组比较，差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)。NLR>3.65组的性别、年龄、脑梗死史、HASBLED评分、CHADS2评分、CHA2DS2VASc评分与NLR<3.56组比较差异均有统计学意义(P<0.01或0.05)。多因素Logistic回归分析结果显示，高NLR、CHADS2评分、CHA2DS2VASc评分为房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素。NLR的ROC曲线下面积为0.718(P<0.001),最佳的诊断Cut-off值为2.79。结论 非瓣膜病心房颤动患者NLR的增高和缺血性脑卒的发生可能密切相关。

中性粒细胞/淋巴细胞比值；非瓣膜病心房颤动；缺血性脑卒中

心房颤动(atrial fibrillation，AF)是目前临床上常见的心律失常之一，房颤增加了缺血性脑卒中的发生率和心血管疾病的病死率[1]。由于现在社会正在步入老龄化，房颤的发生率呈逐年增加的趋势[2]。目前，临床上用来评估房颤患者发生缺血性脑卒中风险的方法为CHADS2(充血性心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病及脑卒中)、CHA2DS2-VASc(充血性心力衰竭、高血压、年龄>75岁、糖尿病、脑卒中、女性、血管疾病及年龄65～74岁)以及HASBLED(心房颤动抗凝出血风险评分，出血因子包括高血压、肝/ 肾功能异常、卒中、出血病史或出血倾向、INR不稳定、高龄和联合使用药物/ 饮酒)评分系统[3，4]。临床上除了使用上述评分系统评价患者脑梗死风险外，一些生物标记物也有一定的预测价值，如平均血小板容积(MPV)已经被报道称其在预测房颤患者发生脑梗死具有一定的价值[5]。除此之外，Hijazi等[6]报道认为肌钙蛋白I和N末端脑钠钛前体(NT-proBNP)与房颤患者发生缺血性脑卒中的风险密切相关。然而，关于中性粒细胞淋巴细胞比值(NLR)与房颤患者发生脑梗死的关系很少有报道。本研究旨在探讨非瓣膜病房颤患者NLR和缺血性脑卒中发生的关系。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2014年4月—2015年4月在我院心内科住院诊断为非瓣膜病心房颤动患者306例，均符合欧洲心脏病协会(ESC)2010年关于房颤诊断及治疗的指南[7]。排除严重肝肾功能不全、心功能不全者，排除严重感染、外伤、恶性肿瘤、血液系统疾病、结缔组织疾病、未经治疗的甲状腺功能亢进症、近6个月内有过输血史及3个月内有过外科手术史，排除风湿性心脏病、人工瓣膜置换术或修补术等的患者。根据近期是否发生过缺血性脑卒中事件分为房颤合并脑卒中组(联合组)102例：男64例，女38例，年龄59～86(70±10)岁，其中既往有高血压76例、糖尿病24例，冠心病病史44例；单纯房颤组(单纯组)204例：男96例，女108例，年龄56～80(68±12)岁，其中既往有高血压110例、糖尿病23例、冠心病病史88例。同时选取同期在我院住院的正常窦性心律患者作为对照组112例：男88例，女24例，年龄56～74(62±9)岁，其中既往有高血压96例，糖尿病24例，冠心病44例。本研究经医院伦理委员会批准，患者及家属同意并签署知情同意书。

1.2 观测指标与方法 记录患者的一般资料，如性别、年龄、高血压病史、冠心病病史、糖尿病病史、高脂血症病史及吸烟饮酒史。于入院第2天清晨空腹采集肘前静脉血,采用BC-5380/BC-6800全自动血细胞分析仪(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司)进行血常规检查，包括白细胞(WBC)、中性粒细胞(N)、淋巴细胞(L)、NLR、红细胞分布宽度(RDW)、红细胞(RBC)、血红蛋白(Hb)、血小板 (PLT)、平均血小板容积(MPV)等，应用竞争性酶联免疫分析(ELISA)定量测定NT-proBNP，同时应用东芝产TBA 120 FR全自动生化分析仪进行血生化检查包括天冬氨酸氨基转氨酶(AST)、谷丙酸氨基转氨酶(ALT)、血肌酐(SCr)、血糖(Glu)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)以及凝血功能D二聚体(D-D)、纤维蛋白原(Fib)等。并记录住院期间超声心动图、心电图及24h动态心电图检查结果。

2 结 果

2.1 基线资料比较 联合组在高血压病史、HASBLED、CHADS2以及CHA2DS2-VASc评分与对照组、单纯组间比较差异具有显著统计学意义(P<0.01)。见表1。

2.2 各组间实验室检查结果比较 与单纯组相比，联合组的除AST、Glu、Fib、HDL-C外，余指标比较差异均具有统计学意义(P<0.01或P<0.05)。与对照组相比，联合组的WBC、N、L、NLR、RDW、ALT、D-D、NT-proBNP，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表2。

2.3 发生缺血性脑卒中的单因素分析 为进一步明确NLR与房颤患者发生缺血性脑卒中的关系，计算NLR四分位数间距，将AF患者分为NLR≥3.56组与NLR<3.56组，比较2组基本临床资料。见表3。

注：aP为联合组与单纯组比较比较；bP联合组与对照组比较

表2 患者实验室检查结果

注：aP为联合组与单纯组比较比较，bP联合组与对照组比较。

表3 NLR≥3.65组与NLR<3.65组的一般临床资料比较

2.4 多因素Logistic回归分析 将单因素分析中比较有统计学差异的指标作为自变量,将是否发生缺血性脑卒中作为应变量,进行多元Logistic回归分析,结果只有NLR、CHADS2及CHA2DS2-VASc评分为房颤患者发生缺血性脑卒中的独立危险因素。见表4。

表4 非瓣膜病心房颤动患者发生缺血性脑卒中的危险因素

2.5 ROC工作曲线 NLR的ROC曲线下面积为0.718(95%CI 0.627～0.809),最佳的诊断截断值为2.79，敏感度和特异度分别为66.7%和70.6%。见图1。

图1 NLR预测非瓣膜病心房颤动患者发生缺血性脑卒中的ROC曲线

3 讨 论

心房颤动是目前临床上最常见的心律失常之一，房颤患者发生缺血性脑卒中事件的风险是非房颤患者的5倍，且由房颤导致的卒中占所有脑卒中患者的20%以上[8]。因此对于房颤患者，如能早期预测脑梗死的发生并早期预防，对于患者预后及降低病死率具有重要的临床意义[9]。目前临床上评价房颤患者栓塞风险的方法有很多，最常用的有CHADS2及CHA2DS2VASc评分系统[10]。房颤的发病机制尚未完全明了，目前的研究认为房颤的发生与心房结构重构及电重构等密切相关,除此之外,研究认为炎性反应在房颤的病理生理过程中也起到了重要的作用[11]。目前研究证实，CRP与房颤的发生、持续时间及复发均相关，此外一些新型炎性标志物如NLR，RDW等也被发现与房颤有关[12]。例如，有研究结果显示红细胞分布宽度(RDW)和房颤的发生之间有关联，并且与房颤患者发生缺血性脑卒中事件相关[13]。而Gibson等[14]在另外一个研究中发现NLR与冠状动脉旁路移植术后的新发房颤相关，Im等[15]通过研究也证实了NLR是房颤患者射频消融术后复发的独立预测因子。然而，关于NLR与房颤患者发生栓塞风险的研究目前尚少。

本研究结果显示，联合组NLR水平均显著高于单纯组及对照组。多因素Logistic回归分析结果显示， NLR增高以及高CHADS2、CHA2DS2VASc评分为房颤患者发生缺血性脑卒中的危险因素。因此我们推断，NLR可能与房颤患者发生缺血性脑卒中相关。推测其可能的机制为心房颤动患者体内炎性反应及氧化应激等导致血液高凝，即所谓的血栓前状态，从而致使缺血性脑卒中的发生[16，17]。

据研究报告称，NLR比值是体内炎性反应及氧化应激激活的标志物，而且NLR增高可作为心血管疾病进展的预测因子，除此之外，NLR也可为心血管疾病远期预后提供参考[18]。中性粒细胞是体内的非特异性炎性反应的标志物，淋巴细胞则与体内氧化应激反应相关，NLR包含了2种白细胞亚型的信息，反映了体内中性粒细胞与淋巴细胞水平的平衡状态，较单一指标更能反应全身性炎性反应。此外，NLR是一个容易获得且便宜方便的指标，因此对于房颤患者监测NLR水平可能具有重要意义[19]。

此外，本研究还发现，NLR增高的患者脑梗死发生率显著高于NLR较低组(P<0.01)，并且CHADS2及 CHA2DS2-VASc评分在NLR增高的患者中也显著增高。本研究ROC诊断曲线显示，房颤患者NLR>2.79预测脑梗死的敏感度和特异度分别为66.7%和70.6%。因此，在临床上除了使用CHADS2及 CHA2DS2-VASc评分系统外，炎性因子如NLR对房颤患者并发脑梗死可能也具有重要的预测价值。因此我们认为非瓣膜病心房颤动患者NLR比值变大对预测脑栓塞发生具有重要意义。对于房颤患者的临床管理中，对于高NLR的房颤患者，即使CHADS2及 CHA2DS2-VASc评分不高，也许抗栓治疗是合理的，但需要进一步研究证实。

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The study of neutrophil/lymphocyte ratio and its relationship with ischemic stroke in patients with non valvular atrial fibrillation

HUANGRui,HUANGCongxin,TONGSuiyang,YANLi,XUSichi,SHENYujiao.DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

Correspondingauthor:HUANGCongxin,E-mail:huangcongxin@vip.163.com

Objective To investigate the relationship between the ratio of neutrophil to lymphocyte (NLR) and ischemic stroke in patients with atrial fibrillation (AF) of non valvular disease.Methods From 2013 April to 2015 April, 306 cases of non valvular atrial fibrillation patients were enrolled, according to whether the recent occurrence of ischemic stroke or not, they were divided into atrial fibrillation associated with ischemic stroke (combined group) and AF with non-cerebral ischemic stroke (simple group), and same period of hospitalized normal sinus rhythm patients (112 cases) as the control group. Calculated the NLR four percentile interval, AF patients were divided into NLR greater than or equal to 3.56 group and NLR<3.56 group. The basic clinical data and 24 h laboratory test, 24 h dynamic electrocardiogram and echocardiography were performed and the correlation analysis was carried out.Results The combined group’s history of hypertension occurrence rate, NLR, RDW, WBC levels, compared with the control group and simple group, the difference was statistically significant (P=0.01 or 0.05).Compared with simple group except AST, Glu, Fib, HDL-C,rest indices’ differences were statistically significant in combined group(P= 0.01 or 0.05); combined group’s WBC,N,L,NLR,RDW,ALT,D-D,and NT proBNP had statistically significant differences from control group (P=0.01 or 0.05).NLR>3.65 group’s sex,age,cerebral infarction history,HASBLED score,the CHADS2 score,CHA2DS2VASc score had statistics significance difference from NLR<3.56 group and cerebral thrombus(P=0.01 or 0.05).Multivariate Logistic regression analysis showed that the risk factors of ischemic stroke in patients with atrial fibrillation were high NLR,CHADS2 and CHA2DS2VASc.The area under the NLR curve of ROC was 0.718(P<0.001),the best diagnostic cutoff value was 2.79. Conclusion The increase of NLR in patients with non valvular atrial fibrillation may be closely related to the occurrence of ischemic stroke.

Neutrophil/lymphocyte ratio; Non valvular atrial fibrillation; Ischemic stroke

国家科技支撑计划项目(No.2011BAI11B12)

430060 武汉大学人民医院心内科

黄从新，E-mail:huangcongxin@vip.163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.10.002

2015-06-04)