★　华琼博　郭勇　(.浙江中医药大学　杭州 30053；.浙江中医药大学附属第一医院　杭州 30006)

疏肝解郁法治疗乳腺癌进展

★华琼博1郭勇2(1.浙江中医药大学杭州 310053；2.浙江中医药大学附属第一医院杭州 310006)

摘要：乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，在我国，乳腺癌的发病率呈现快速上升的趋势，已然成为女性恶性肿瘤发病率之首。中医药是治疗乳腺癌的重要方法之一，中医认为乳岩的发生、发展、预后与肝气郁结密切相关，中药治以疏肝解郁，疗效显著。大量古代医家和现代研究证实疏肝解郁对于乳腺癌的疗效。本文就疏肝解郁法治疗乳腺癌作初步探讨。

关键词：乳腺癌；疏肝解郁法；临床应用

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其发病率和病死率在我国呈快速上升趋势。目前乳腺癌的治疗以综合治疗为主，包括手术、化疗、放疗、内分泌治疗、分子靶向治疗、免疫治疗和中医药治疗等。乳腺癌在中医学中属“乳岩”“乳石痈”等范畴，我国古代医家对于乳腺癌已有较为详细的记载，如隋朝巢元方所著《诸病源候论·乳石痈候》首次正式将乳腺癌命名为乳石痈，即“乳石痈之状，微强不甚大，不赤，微痛热，热自歇，是足阳明之脉，有下于乳者，其经虚，为风寒气客之，则血涩结成痈肿。而寒多热少者，则无大热，但结核如石，谓之乳石痈”。又如南宋陈自明所著《妇人大全良方》首次提出乳岩，即“若初起，内结小核，或如鳖、棋子，不赤不痛。积之岁月渐大，山岩崩破如熟石榴，或内溃深洞，此属肝脾郁怒，气血亏损，名曰乳岩。”乳腺癌的治疗备受医学界关注，现代医学对于乳腺癌的治疗策略日新月异，但是疗效却不尽如人意。中医治疗乳腺癌以中医基础理论为基础，辨证分析为基本方法，根据患者的不同情况辨证施治，对于改善症状、提高生活质量、对抗肿瘤复发转移等方面有较好的疗效，越来越受到广大医患的关注。本文就疏肝解郁法治疗乳腺癌作初步探讨。

1肝郁与乳腺癌发生、发展的关系

现代医学对于乳腺癌的确切病因至今尚无定论，乳腺癌的发生涉及多种因素。郑艳敏等[1]的metal分析显示月经周期不规律、精神心理因素、良性乳腺疾病史、家族肿瘤史、流产史、被动吸烟和行经年数≥35年是中国女性乳腺癌的危险因素。

古代医家对乳腺癌的病因病机早有论述，认为情志不畅导致的肝郁气滞是乳岩发生的一个重要因素。明代虞传所著《医学正传》中提到“此疾多生于忧郁积忿中年妇人”，元末明初朱震亨所著《丹溪心法》中记载：“若不得于夫，不得于舅姑，忧怒郁闷，昕夕累积，脾气消阻，肝气横逆，遂成隐核，如大棋子，不痛不痒。数十年后，方为疮陷，名曰奶岩，以其疮形嵌凹似岩穴也”，由此我们可以得出肝郁气滞实为乳腺癌发病的重要因素。明代陈实功所著《外科正宗》认为乳腺癌的病机是“又忧郁伤肝，思虑伤脾，积想在心，所愿不得志者，致经络痞涩，聚结成核”。肝为风木之脏，喜条达，恶抑郁，主疏泄，调畅气机。七情内伤，郁怒伤肝，则肝失疏泄，气机郁滞。气能行血，气机郁滞会导致血运不畅进而瘀血形成。气能布津，气机郁滞还会导致水湿停聚而为痰，形成气滞、瘀血、痰浊相互搏结于乳络，日久蕴毒而成乳岩。王明武[2]认为，肝失疏泄是乳岩刀圭后复发转移的重要病机。肝失疏泄可以影响全身气机的运行，如肝失疏泄可致肺气抑郁，气机不畅，血行瘀滞，津液不布，聚津为痰，痰瘀交阻，日久形成积块。

2疏肝解郁法是治疗乳腺癌基本法则

乳腺癌患者容易合并抑郁症，Fann JR等[3]回顾总结了过去20年调查患乳腺癌的女性临床抑郁患病率的研究，这些研究显示乳腺癌患者术后抑郁症的发生率大约在10%～25%之间。抑郁症患者大多缺乏战胜疾病的信念或对疾病的预后报以悲观的态度，从而不愿意配合医者实施积极的治疗。有研究显示，抑郁可使恶性肿瘤患者的死亡风险增加[4]。中医认为：“女子以肝为先天”，肝对女性的生理病理和心理都有直接的影响，肝失疏泄可导致乳岩的发生、病情的复发和恶化。故乳腺癌及抑郁症的病机都与肝失疏泄相关，治宜疏肝解郁。

2.1提高临床疗效胡波等[5]认为情志不调所致肝失疏泄是乳腺癌的主要病机，临床上可运用疏肝理气解郁法来治疗乳腺癌，方用柴胡疏肝散。并通过对57例乳腺癌患者的研究证实柴胡疏肝散联合化疗治疗乳腺癌能提高软组织转移乳腺癌与肺转移乳腺癌的临床疗效，并减轻化疗所致的骨髓抑制等毒副作用。黄军平等[6]认为化疗加用逍遥散能提高乳腺癌患者的生存率、总缓解率及生存质量等。他们将患者分为对照组和治疗组，治疗组在手术及化疗的基础上加用逍遥散(与化疗同步)，结果表明本方能增加肿瘤的缓解率及改善临床症状，降低化疗副反应，从而使化疗可按时、按计量、按阶段进行，达到预期治疗效果，提高生存质量，延长生存期。

2.2治疗引起相关并发症的治疗乳腺癌术后并发抑郁症较为常见，可严重影响患者的生存质量及生存率。崔骥等[7]采取疏肝解郁之乳岩方(柴胡6g、郁金10g、象贝母10g、夏枯草10g、枳壳10g、当归10g、白术10g、白芍10g)对乳腺癌术后患者进行治疗，结果显示治疗组对于抑郁症状的改善较对照组明显，且无明显毒副反应。内分泌治疗是激素受体阳性乳腺癌患者的常用治疗方法，具有副反应小，耐受性好等优势。但是内分泌治疗可引起一系列激素水平异常导致的副反应，影响患者的生存质量。卞卫和等[8]根据调理阴阳，疏肝解郁为基本治法，创制疏肝调阴阳方治疗乳腺癌术后他莫昔芬引起的不适症状群，研究显示疏肝调阴阳方能显著改善他莫昔芬引起的不适症状群，提高患者的生活质量，降低血脂水平，有效缓解他莫昔芬的毒副作用。

2.3抑制肿瘤复发转移乳腺癌的复发转移是死亡的重要原因之一，大约有15%～35%的乳腺癌术后患者有复发转移的情况发生。中医根据“治未病”的理念对患者的整体进行干预，改善机体的内环境，降低乳腺癌的复发转移率，达到降低死亡率的目的。金培勇等[9]将50例乳腺癌术前患者随机分成2组，治疗组在单纯化疗的基础上加用疏肝健脾方。术后比较两组患者的淋巴结转移率，发现化疗联合疏肝健脾方组较化疗组抑制淋巴结转移效果明显。

3疏肝解郁法的现代研究

笔者通过对近年来的文献阅读后发现，疏肝解郁法治疗乳腺癌的作用机制主要体现在以下几方面：机体免疫功能的调节、调控基因及蛋白表达、诱导细胞凋亡及抑制端粒酶活性。

3.1调节机体免疫功能

刘瑞等[10]认为疏肝解郁法在肿瘤免疫编辑重塑过程中起着重要作用，主要通过3个方面来达到重塑肿瘤免疫编辑过程的作用。

3.1.1调节T淋巴细胞及其相关细胞因子疏肝解郁方药可以通过调节T淋巴细胞及其相关细胞因子来调节免疫功能，从而达到治疗乳腺癌的目的。大量实验研究证实[11-13]，柴胡疏肝散加减口服治疗可以调节机体内IFN-γ、IL-4、IL-2和PKC mRNA的表达，从而使得Th1/Th2恢复平衡状态，还能够使T淋巴细胞的转化增值能力明显改善。

3.1.2激活单核巨噬细胞及NK细胞活性单核巨噬细胞及NK细胞在不经活化的情况下即有抗肿瘤的作用，但是在激活状态下，二者的杀瘤谱和杀伤率将大幅度提高。彭桂英等[14]研究发现肝郁脾虚因素可以降低巨噬细胞吞噬能力、杀瘤能力、产生NO的能力，且瘤重明显增大；经疏肝健脾方治疗后，不仅能改善巨噬细胞的功能，还能减轻瘤重，减缓肿瘤细胞的生长。刘兰英[15]通过对符合肝郁气滞型郁证的抑郁症患者，用文拉法辛合并/或不合并柴胡疏肝散治疗，观察两组治疗前后外周血T淋巴细胞亚群及NK细胞浓度的变化。发现研究组治疗4周后CD3+、CD4+水平明显下降，NK水平明显增高，提示柴胡疏肝散可以改善患者免疫功能。

3.1.3对髓系衍生的抑制性细胞(MDSC)的调节作用吕雨桐等[16]研究发现髓系衍生的抑制性细胞可能导致乳腺癌患者病情进展。他们的研究表明，荷瘤小鼠在接种乳腺癌细胞后体内髓系衍生的抑制性细胞被激活，随后大量增殖，而抑郁所致的肝气郁结能够进一步加速这一过程，最终导致肿瘤进展。而通过使用疏肝解郁的方法可以有效控制肝气郁结型乳腺癌患者的MDSC扩增，治疗乳腺癌。

3.2调控基因及蛋白表达淋巴转移是乳腺癌转移的主要转移途径，而在肿瘤淋巴管生成过程中，Ang-2发挥了重要作用。金培勇等[17]将50例乳腺癌病人随机分成2组，实验组在化疗同时口服疏肝健脾方制剂，实验前后分别检测微淋巴管密度和Ang-2、nm23的表达。实验结果提示疏肝健脾方能抑制Ang-2蛋白的表达、促进nm-23蛋白的表达，从而影响乳腺组织的淋巴管形成，抑制乳腺癌的淋巴转移。孙喜波等[18]通过实验得出具有疏肝理气功效的乳康饮可通过干预Ang-2蛋白和基因的表达，干扰Ang-2/Tie2信号通路，抑制肿瘤组织的淋巴管生成，从而达到抑制乳腺癌淋巴转移的作用。

3.3诱导细胞凋亡及抑制端粒酶活性乳腺癌的生成是肿瘤细胞增殖和凋亡失衡的结果。因此，抑制乳腺癌细胞过度增殖及诱导其凋亡是防治乳腺的关键。李湘奇[18]以疏肝健脾为基本治法，自拟乳康饮对人乳腺癌MDA-MB-435S细胞进行处理。使用流式细胞仪检测MDA-MB-435S细胞凋亡和细胞周期，结果提示乳康饮不仅对人乳腺癌细胞MDA-MB-435S有明显的增殖抑制效应，而且能够诱导人乳腺癌细胞MDA-MB-435S的凋亡，随着乳康饮浓度的增加，凋亡率逐渐增大。

有学者证实，端粒酶与乳腺癌的发病密切相关，乳腺癌组织中的端粒酶活性明显增强，表达率高达80%～92%，从而推测端粒酶的激活可能在乳腺癌的发生中起作用。马朝群[19]认为补肾疏肝法可降低乳腺组织内端粒酶的表达水平，不仅对于治疗乳腺增生病有效，还对乳腺组织存在保护作用。

4结语

中医理论强调人体是一个内外联系、自我调节和自我适应的有机体，治病应从整体出发，通过调整机体阴阳、气血、脏腑功能的平衡来治疗疾病。乳腺癌是全身性疾病的局部表现，中药治疗乳腺癌也应该通过作用于人的整体来达到抗癌的效果。疏肝解郁法不仅能起到抗肿瘤的作用，还能够增加人体对化疗的敏感性，减轻化疗产生的不良反应，增强机体免疫力，提高生存质量，降低乳腺癌复发转移的发生率。目前疏肝解郁法治疗乳腺癌的临床应用报道较多，但是现代研究不多，并且大多疏肝解郁方剂及药物的药代动力学机制不明确，而且目前报道的研究中存在诸多不足，如：样本量较小，随机对照较少，辨证及疗效评价不统一等，影响其疗效的可信度。今后应以中医理论指导为前提，加强现代研究，扩大研究样本量，为疏肝解郁法治疗乳腺癌提供可靠依据，发挥中医学在抗肿瘤治疗中的优势。

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Progress of Breast Cancer Treatment by Relieving Depression of the Liver-qi

HUA Qiong-bo1，GUO Yong2

1.ZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310053,China;

2.TheFirstAffiliatedHospitalofZhejiangChineseMedicalUniversity,Hangzhou310006,China.

Abstract:Breast cancer is one of the most common malignant tumor in women.In our country,the incidence of breast cancer shows a rapidly upward trend which has become the female's highest morbidity of malignant tumors.Traditional Chinese medicine(TCM) is one of the important therapeutic method for treating breast cancer.TCM believes that stagnation of liver-qi is closely related to the formation,progression and prognosis of Ru Yan,and it thinks highly of relieving depression of the liver-qi.A large number of ancient physicians and modern researches have confirmed the effects of it.In this paper,treating breast cancer by relieving depression of the liver-qi will be preliminarily explored.

Key words:Breast Cancer;Relieving Depression of the Liver-qi;Clinical Application

收稿日期：(2014-10-20)编辑：秦小珑

中图分类号：R737.9

文献标识码：A