马一翔, 王安石吉, 许敬人

(1. 上海市第二人民医院 骨科, 上海, 200011; 2. 同济大学附属东方医院 烧伤科, 上海, 200120)

95例髋臼骨折术后异位骨化局部单次放疗联合药物治疗对术后复发的预防效果

马一翔1, 王安石吉1, 许敬人2

(1. 上海市第二人民医院 骨科, 上海, 200011; 2. 同济大学附属东方医院 烧伤科, 上海, 200120)

摘要:目的观察髋臼骨折术后异位骨化局部单次放疗联合药物治疗对术后复发的预防效果。方法50例髋臼骨折者设为髋臼骨折组，45例髋臼骨折术后异位骨化者设为异位骨化组。髋臼骨折组行切开复位内固定术，异位骨化组行骨化切除术。比较2组相关临床指标。结果髋臼骨折组患者平均随访19.3个月。X线提示发生异位骨化8例，异位骨化发生率为16.0%，严重异位骨化发生率为2.0%; 异位骨化组患者平均随访时间23.4个月。X线提示异位骨化复发6例。异位骨化组OHS评分较治疗前显著改善(P<0.01)。2组患者治疗期间均未出现明显不良反应。 结论吲哚美辛联合局部单次放疗可降低髋臼骨折术后异位骨化的发生率以及异位骨化的严重程度，还能降低异位骨化切除术后的复发率。

关键词:吲哚美辛; 放疗; 髋臼骨折; 预防

髋臼骨折手术治疗后的常见并发症为髋关节的异位骨化，其发生率可达90%，且有50%为有明显临床症状的严重异位骨化[1]。异位骨化(HO)又被称为关节周围骨化，是指关节周围的正常软组织中有新骨的形成，其病理生理机制与骨折在愈合过程发生的成骨细胞增殖分化为骨细胞、骨化的诱导刺激以及制造适于骨传导的环境高度类似，直接与正常骨折愈合竞争所需的条件与环境[2-3]。轻度的异位骨化可不出现明显症状，严重的异位骨化(包括BrookerⅢ、Ⅳ级异位骨化)可出现关节疼痛、功能障碍甚至丧失关节功能，严重影响患者的生活质量。消除异位骨化所造成的功能障碍的手段是手术切除异常的骨化组织，但手术本身带来的创伤，很容易造成异位骨化的复发[4]。预防异位骨化的常用治疗措施是给予非甾体类消炎镇痛药物(NSAIDs)如吲哚美辛和局部放射治疗，近年来也有将二者联合应用以期加强其预防效果。本研究中，作者将髋臼骨折术后异位骨化局部单次放疗联合药物治疗对术后复发的预防效果进行观察，现将结果报告如下。

1资料与方法

1.1　临床资料

回顾性分析本院骨关节外科2014年1—12月将行手术治疗的髋臼骨折患者与髋臼骨折术后异位骨化患者共计95例，其中髋臼骨折者50例，髋臼骨折术后异位骨化者45例，分为髋臼骨折组与异位骨化组。髋臼骨折组男45例，女5例；年龄19～63岁，平均(38.9±6.7)岁；左侧髋臼骨折23例，右侧27例；骨折发生时间与手术安排时间间隔1～21 d，平均(7.5±2.4) d；合并髋关节后脱位26例，合并四肢骨折7例，合并软组织、神经损伤者14例；髋臼骨折类型后壁骨折(PW)13例，横行伴后壁骨折(T-PW)10例，双柱骨折(BC)11例，横行骨折3例，前臂骨折(AW)2例，T型骨折4例，前方伴后方半横行骨折(AC-PHT)5例，后柱伴后壁骨折(PC-PW)2例；手术入路类型：采用髂腹股沟入路9例，Kocher-langenbeck后外侧入路(K-L入路)41例。异位骨化组男42例，女3例；年龄21～62岁，平均(35.7±4.2)岁；异位骨化分级：BrookerⅢ级27例，BrookerⅣ级18例；均有不同程度的髋关节疼痛、功能障碍表现，牛津髋关节功能评分(OHS评分)为18～48分，平均(33.4±9.6)分；均有外伤后髋臼骨折后采用K-L入路行切开复位内固定术史。

1.2　纳入与排除标准

髋臼骨折组均经X线摄片证实有髋臼骨折，距骨折发生时间<30 d, 有切开复位内固定手术的适应证，排除局部并发感染、严重骨质疏松以及不能耐受手术的患者；异位骨化组经X线摄片证实有髋关节异位骨化形成，分期在BrookerⅢ级以上，符合髋关节异位骨化切除手术指征与手术时机[5]: 髋关节结构完整、活动功能受限，距髋臼骨折手术时间>6月，影像学示骨折愈合，血清碱性磷酸酶水平正常或下降；2组均排除有消化道溃疡病史、出血倾向以及服用NSAIDs药物出现明显胃肠道反应者，排除有放疗禁忌证以及不能耐受放疗的患者。

1.3　治疗方法

1.3.1手术治疗：髋臼骨折组切开复位内固定术，手术入路采用K-L后外侧入路或髂腹股沟入路，内固定方式有单纯螺钉固定、重建钢板固定及螺钉固定，术后常规放置引流2 d，术后3 d给予抗生素、低分子肝素，术后3 d逐渐开展关节活动的康复锻炼，注意术后8周内保持髋关节不负重。异位骨化组行骨化切除术，采用原K-L入路进行手术操作，术中注意避免损伤坐骨神经，将异位的骨化组织充分切除，对关节活动明显受限、关节僵硬患者给予关节周围软组织松解[6]，术后放置引流，给予抗生素、低分子肝素，逐渐加强髋关节的功能锻炼。

1.3.2预防治疗：采用吲哚美辛联合局部单次放疗来预防髋臼骨折术后BrookerⅢ、Ⅳ级异位骨化的发生以及异位骨化切除术后的复发。所有患者于术后第1天服用吲哚美辛肠溶片(安徽东盛制药有限公司，批准文号：国药准字H34023842)，三餐后口服，25 mg/次，每日3次，共服用4周。所有患者于术前1～4 h内行单次局部放疗，以整个手术区域为照射野，前后对穿照射，根据髋关节中心平面来决定放疗组织剂量(DT)，95例患者中9例局部单次放疗组织剂量为10 Gy, 68例8 Gy，13例7 Gy。

1.4　评价方法

观察2组患者在治疗期间不良反应的发生情况；对治疗后出院的所有患者进行随访：①髋臼骨折组在手术治疗后的1、2、3、6月，1、2年随访了解患者髋关节功能恢复情况、行髋关节正斜位X线片以了解异位骨化的发生情况，根据Brooker分级[7]，将X线片所示的异位骨化形成分为5级：0级为关节周围软组织内无异位骨化灶，无髋关节活动受限; Ⅰ级为软组织内见有骨岛形成，无髋关节活动受限; Ⅱ级骨盆或股骨近端内骨刺形成，且骨刺与相应骨面见的间隙距离≥1 cm, 髋关节活动轻度受限; Ⅲ级骨盆或股骨近端内骨刺形成，且骨刺与相应骨面见的间隙距离<1 cm, 髋关节活动重度受限；Ⅳ级骨性关节融合，髋关节强直僵硬。记录髋臼骨折组在随访过程中发生Brooker Ⅲ、Ⅳ级异位骨化，即严重异位骨化的例数; ② 异位骨化组在骨化切除术后1、2、3、6月，1、2年随访观察髋关节正斜位X线片是否出现异位骨化复发，采用问卷调查形式统计患者的OHS评分以对评估髋关节功能情况，总分为48分，分数越高则髋关节功能越差。

1.5　统计学方法

采用SPSS 17.0统计学软件进行数据处理，计数资料采用率(%)表示，计量资料采用均数±标准差(±s)的形式表示，用χ2或t检验进行比较，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1　髋臼骨折术后异位骨化的发生情况

对所有髋臼骨折组患者进行随访，随访时间6个月～3年，平均19.3个月。50例患者中，X线提示发生异位骨化8例，其中BrookerⅠ级4例，BrookerⅡ级3例，BrookerⅢ级1例，异位骨化发生率为16.0%，严重异位骨化发生率为2.0%。临床资料显示，该例发生严重异位骨化的患者髋臼骨折类型为复杂性骨折，合并有闭合性头外伤，骨折发生距手术时间有20 d，手术入路采用K-L后入路。

2.2　异位骨化切除术后的复发情况

对异位骨化组所有患者进行随访，随访时间6个月～40个月，平均23.4个月。45例患者中，X线提示异位骨化复发6例，复发率为13.3%, 其中5例复发患者异位骨化Brooker分级为Ⅰ～Ⅱ级，无明显疼痛、关节活动受限等症状，1例异位骨化复发并进展为严重异位骨化，BrookerⅢ级，髋关节活动受限明显加重，给予保守治疗处理。

异位骨化组在随访中OHS评分为12～34分，平均(14.6±6.4)分，与治疗前18～48分、平均(33.4±9.6)分相比较，治疗后的OHS评分较治疗前显著降低(t=7.346，P<0.01)。异位骨化组经治疗后的髋关节活动恢复情况：45例患者手术治疗并采取预防措施后，32例髋关节活动完全恢复，OHS评分从(30.7±7.4)降至(18.7±6.5); 12例髋关节活动改善，OHS评分从(38.9±7.4)降至(18.7±6.5); 1例异位骨化复发患者髋关节活动受限加重，但因其关节疼痛等症状减轻，OHS评分从48降至34，治疗前OHS评分较治疗后有显著差异(t/χ2=7.025,8.418,5.194,P<0.05)。

2.3　治疗期间不良反应的发生情况

髋臼骨折组有2例患者在治疗期间出现术后膝部麻木，考虑为术中股神经卡压所致，给予理疗、按摩等措施后缓解；其他2组均未出现明显不良反应。

3讨论

异位骨化可由创伤性、神经源性、遗传性以及其他原因引起，最常见的是继发于骨骼、肌肉、软组织等损伤的创伤性异位骨化，好发部位为髋部及肘部[8]。髋臼骨折以及骨折复位手术带来的创伤可诱导髋关节异位骨化的形成，早期临床表现为髋关节运动幅度减少，严重的、进展至晚期的患者可出现髋关节功能受损甚至丧失功能。异位骨化形成的条件[9]有: ① 成骨前体细胞：与骨原细胞系类型相类似的细胞群体发生病理性增殖与分化，为异位骨化提供了成骨所需的充足细胞数量; ② 诱导刺激：创伤使骨骼、肌肉内的IL-6、Mcp-1等炎症因子水平升高，这些炎症信号可刺激组织释放骨形态发生蛋白(BMP)，而BMP可作为诱导物启动异常的骨形成过程; ③ 适当的骨传导环境：创伤后的受损组织中氧张力降低，有利于血管与新生骨的长入，为异位的成骨提供了适当的骨传导环境。

单纯进行髋臼骨折手术治疗而未采取相关预防措施，发生异位骨化者在18%～90%，其中50%为BrookerⅢ、Ⅳ级异位骨化[10]。异位骨化的危险因素与手术入路与手术时间、髋臼骨折类型、合并伤等有关。王攀峰等[11]报道采取后入路的髋臼骨折手术发生异位骨化的概率显著高于采用前入路者，常见于入路选择为K-L入路以及延长的髂腹股沟入路；骨折后及早进行手术治疗可显著降低异位骨化的发生率，严重异位骨化的发生与骨折至手术时间的延长呈正相关性[12]；髋臼骨折可大体分为简单骨折与复杂性骨折，复杂性骨折以及伴发的合并伤可造成机体内更严重的炎症反应，进而刺激相关成骨蛋白信号转导通路诱导异位骨化的形成。

因此，为了避免髋臼骨折术后严重异位骨化的发生，一方面要做好围术期的预防工作，包括注意手术入路的选择问题以及手术过程中的操作要点，把握手术时机、缩短手术时间，注意关节的早期功能锻炼等；另一方面可采取药物预防与放疗预防措施。非甾体类消炎镇痛药(NSAIDs)因能够有效防止髋臼骨折术后异位骨化形成而得到较广泛应用，其中吲哚美辛被认为是髋臼骨折患者行全髋关节置换术(THA)预防性治疗的一线药物[13]。吲哚美辛预防HO的机制是它可以抑制机体环氧化酶、前列腺素等物质的合成，进而抑制局部炎症反应的发生，阻断炎症系统诱导启动的骨形成。放射疗法预防HO的机制在于它通过离子射线的破坏作用阻止成骨前体细胞分化为成骨细胞，放射剂量一般为7～10 Gy，前后位或后前位局部单次照射，放疗开始时间一般选择为术前4 h或术后3 d可取得较好的预防效果[14]，且预防性化疗的剂量相对较低，可避免与放疗相关的不良反应的发生。作者发现，这两种预防措施是通过不同的作用机制来破坏异位骨化形成的必需条件，进而防止异位骨化的发生以及降低异位骨化的严重程度。王立江等[15]将吲哚美辛与放疗联合应用于32例行髋臼骨折术的患者，以预防异位骨化的发生，结果显示发生异位骨化者5例，发生严重异位骨化(BrookerⅢ、Ⅳ级)0例，表明二者联合应用可有效减少异位骨化的发生，尤其是避免严重异位骨化的形成。本研究与此相似，50例髋臼骨折患者手术治疗并采取两者联合应用的预防措施，异位骨化发生率为16.0%，其中发生严重异位骨化者仅1例，考虑与该患者的骨折类型、合并伤、手术执行时间等因素有关，总体预防效果令人满意。

对于已形成异位骨化且影响髋关节功能活动的患者，手术充分切除异位的骨化组织是唯一的治疗手段，但该手术适应证相对严格，且需要恰当的手术时机，要求髋关节存在严重的功能障碍、髋关节完整，必须在骨质完全成熟、骨折愈合后进行，一般在伤后12～18个月进行手术预期效果较好，且手术的效果还受手术入路选择以及相关操作过程影响。研究[16]报道对髋关节松解术后患者开展6年随访，异位骨化的复发率在25%～30%，可见异位骨化的手术治疗后很容易出现再次复发。在本研究中，45例异位骨化患者行切除术及松解术同时应用吲哚美辛联合放疗来预防术后复发，结果示复发率为13.3%(6/45), 其中5例轻度异位骨化，1例异位骨化复发并进展为严重异位骨化，表明二者联合应用可明显降低异位骨化的复发率。比较此组患者治疗前后的OHS评分，治疗后的OHS评分(30.7±9.3)显著低于治疗前(13.4±2.6)，表明吲哚美辛与放疗联合应用骨化切除手术可发挥较好的辅助性治疗作用与预防性治疗效果，改善髋关节功能、利于术后恢复。所有研究对象中排除了有NSAIDs以及放疗禁忌的患者，在治疗期间未出现明显不良反应，因此作者认为对无明显禁忌证的患者，联合应用吲哚美辛与放疗作为预防措施并未明显增加不良反应的发生。

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Protective effect of local single radiation combined with drug therapy ontreatmentof 95 patients with heterotopic ossification after acetabulum fracture operation

MA Yixiang1, WANG Anqia1, XU Jingren2

(1.DepartmentofOrthopedics,ShanghaiSecondPeople′sHospital,Shanghai, 200011;

2.DepartmentofBurn,EastHospitalAffiliatedtoTongjiUniversity,Shanghai, 200120)

ABSTRACT:ObjectiveTo observe protective effect of local single radiation combined with drug therapy on treatment of patients with heterotopic ossification after acetabulum fracture operation. MethodsFifty patients with acetabulum fracture were designed as acetabulum fracture group and treated with open reduction and internal fixation, while 45 patients with heterotopic ossification were designed as ectopic ossification group and treated with heterotopic ossification resection. Clinical indexes were compared between two groups. Results In the acetabulum fracture group, all patients got follow-up of 19.3 months averagely. X-ray showed that heterotopic ossification was observed in 8 cases, and the rate of heterotopic recurrence was 16.0%, and incidence rate of serious heterotopic ossification was 2.0%. In the heterotopic ossification group, all patients were followed up for 23.4 months averagely. X-ray showed that heterotopic ossification recurrence was observed in 6 cases, and the OHS score improved significantly when compared with that before treatment (P<0.01). No severe adverse reactions were occurred during treatment in both groups. Conclusion Indomethacin combined with local radiotherapy can not only decrease the occurrence rate of heterotopic ossification after acetabulum fracture and extent of heterotopic ossification, but also can reduce recurrence rate of heterotopic ossification after resection.

KEYWORDS:indomethacin; radiation therapy; acetabulum fracture; prevention

基金项目:上海市浦东新区中医领军型人才培养(PDZYK-4-2014001)

收稿日期:2015-04-03

中图分类号:R 683

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)21-044-04DOI: 10.7619/jcmp.201521012