CT引导下125I粒子植入治疗恶性肿瘤的研究进展

李杰1, 朱晓黎2, 谢其根1, 王卫国1, 华燕艳1, 李玲1, 程云1

(1. 江南大学附属医院(无锡市第四人民医院) 介入科, 江苏 无锡, 214062;

2. 苏州大学附属第一医院 介入科, 江苏 苏州, 215006)

关键词:恶性肿瘤;125I粒子; 近距离放疗; 介入治疗

125I粒子植入很早就开始应用于恶性肿瘤的治疗中，属于放射治疗方法中的一种，包括暂时性的插植和永久性的植入。125I粒子植入治疗属于后者，常见的植入方式包括影像引导(B超、CT定位、MRI引导)和术中直视下植入等。

随着影像引导技术的不断改进和完善，125I粒子植入作为微创治疗的一个新的发展方向，已经在临床广泛应用。目前国内外125I粒子已广泛应用于全身各系统原发性和/或继发性肿瘤的治疗，并且取得了较好的疗效[1-5]。随着疗效证据的积累，近年来125I放射性粒子用于无法手术切除的胸腹盆腔、骨原发/继发肿瘤的治疗中，均取得了良好的疗效[6-9]。

1125I粒子的起源和发展

1901年Pierre Curie首先提出放射性粒子组织间近距离治疗肿瘤的概念，发明了能够埋入组织内带有包壳的放射性同位素。Pasteau和Degais[10]于1914年首次报道使用镭管经尿道插入治疗前列腺癌，次年Barringer[11]在美国纽约纪念医院肿瘤中心完成了首例镭针插植治疗前列腺癌。到1917年由Young和 Fronz[12]首先报道应用组织间近距离照射治愈前列腺癌，并且通过活检证实。因为早期治疗肿瘤的放射性核素均释放中、高能γ射线，而且影像导引不佳，没有精确的立体三维定向系统，阻碍了组织间近距离治疗肿瘤。随着外照射治疗技术的发展(1956年高能外照射治疗机)，近距离治疗更是无人问津了。直到1972年Whitmore WF[13]通过近距离125I粒子植入成功治疗前列腺癌，再次唤起大众对近距离治疗的认知。随着新的低能放射性核素的成功研制和应用[14]，以及影像导向设备和治疗计划系统的应用，组织间近距离治疗进一步为大众所接受，目前放射性粒子植入在美国已成为治疗早期前列腺癌的首选方法。随着国内自行研制和生产应用放射性粒子，射性粒子组织间近距离治疗技术得到快速发展，自2000年以后逐渐在全身各器官肿瘤治疗中应用开来并取得良好的疗效。

2125I粒子特性

目前国内自行研制的125I粒子为圆柱状，每一粒长度4.5 mm, 直径为 0.8 mm, 放射性物质吸附在3.0 mm×0.5 mm银柱上。125I放射性粒子：吸附放射性: 0.8 mCi; 平均能量: 27.4 KeV; 半衰期: 59.43 d; 抗肿瘤活性: 1.7 cm; 1 mm初始剂量率: 7.7 cGy/hr。外部被0.05 mm厚的钛仓包裹。125I粒子半衰期较长，便于运输和临床上保存应用。125I粒子应用在临床具有较高的安全性，因为125I粒子衰变产生穿透力较弱的γ射线，仅用1 mm厚的铅防护就可阻挡99%以上γ射线，而且36 keV的低能γ射线对于接受治疗的患者基本不会造成环境的放射性污染和人员的放射性损害[15]。125I粒子持续释放γ射线直接破坏肿瘤细胞核DNA双链、单链断裂导致DNA损伤，使肿瘤丧失增殖能力。能延缓增殖细胞的周期进程，主要作用于G2/M期[16]。

3操作过程及术后评估

目前应用最广泛的为影像引导下粒子植入，部分为术中植入。术中植入可以缩小手术范围，对于可疑肿瘤组织或是无法摘除的组织将125I放射性粒子种植于切缘周边，扩大控制范围，治疗更彻底并可预防癌细胞的扩散。术中粒子植入，虽然手术切开直视下操作，但是无法形成立体视野，对于需要多方位立体种植排布粒子受到限制。影像引导下粒子植入临床主要采用CT或B超引导。放射性粒子植入治疗的设备已经规范化，最主要的是计算机立体治疗计划系统(TPS)。将CT扫描获得的靶目标图像输入TPS设计描画靶区和外周放射范围，计算出放射剂量。在影像设备的引导下，设计选择最佳进针点、进针路径。影像引导的优势在于扫描范围广，有一定的纵深，可清晰显示周围重要组织，可避开重要管道和脏器，提高操作安全性，避免严重并发症的发生。而且超声引导粒子植入具有的突出优势是实时性，在进针过程中可实时引导，实时全程监测进针深度及方向，同时应用彩色多普勒技术对血流进行实时显像，避开重要的管道系统，最大程度提高了操作的安全性。超声引导无放射线损伤，操作简便、价格便宜。

CT引导下125I粒子植入内照射治疗质量评估，包括粒子分布及剂量分布。植入后复查CT并进行三维重建，确认植入的粒子分布情况。根据CT复查计算靶区及相邻正常组织的剂量分布，评价分布情况，如有需要补充种植。

4125I粒子植入治疗各部位恶性肿瘤

在美国粒子植入治疗已经成为早期前列腺癌治疗首选治疗方法。Badakhshi H等[17]报道125I粒子植入持续低剂量照射治疗早期前列腺癌 312例，随访50个月，无复发生存的生化指标成功控制率为90.9%, 大样本结果将用于作为原理的证据，表明低剂量率近距离放射治疗在早期前列腺癌患者是有效和安全的。Martinez E等[18]经过多中心研究，在平均63个月的随访中，总的5年、10年生存率分别为94%、84%, 再次证实了既往的研究，为前列腺癌的治疗提供了更多的支持资料。Delouya G[19]比较了0.30～0.37 mCi和0.44～0.46 mCi不同粒子活度对前列腺均能有效控制，但是较高剂量粒子植入后对邻近直肠会有一定的放射影响。

在食管癌治疗的应用中，王俊杰等[20]做的125I粒子支架治疗食管癌动物实验研究证明了支架的安全性及有效性，但是对于粒子剂量学尚无定论。Guo jinhe等[21]做的随机单盲多中心Ⅲ期临床研究比较无法手术切除的食管癌行传统支架和带125I粒子支架治疗的疗效比较，证明125I粒子支架可以延长总生存时间。

在肺部肿瘤治疗的应用中, Bhupesh Parashar等[22]分析比较了立体定向放疗和125I粒子植入治疗早期肺癌均取得比较好的治疗效果。Wenjian Xu等[23]研究了80例肺内恶性肿瘤患者行125I粒子植入控制肿瘤，随访2、4、6个月的有效率(CR+PR)分别78%、83%和81%,证明在肺肿瘤的应用是安全有效的。王俊杰等[24]总结了I期肺癌高危患者局部切除术联合术中125I粒子植入已经成为标准治疗方案，而且对于不适合手术治疗的中晚期胸部肿瘤患者或心肺功能差的老年患者，125I粒子植入治疗提供了一种新的姑息治疗方法。Li W等[25]比较了无法手术的非小细胞肺癌患者经过125I粒子植入和传统放疗，35例接受碘125治疗，36例接受传统放疗，总有效率分别为88%和59%, 而且125I治疗组的1年、2年生存期明显延长。

在胰腺肿瘤治疗中，Wang ZM等[26]模拟测定了胰腺癌SW1990和PANC-1在剂量6 Gy以上时，随着125I剂量的增加，肿瘤细胞凋亡率增加，而且出现剂量依赖性G2/M 期细胞周期阻滞，剂量达到6 Gy时达到峰值，在暴露在相同125I粒子剂量中时，2组肿瘤细胞的剂量测定结果无差异。Liu K等[27]比较了胰十二指肠切除术和125I粒子植入各治疗30例患者，在手术风险、手术时间、术中出血、术后恢复和并发症方面，125I粒子组均优于手术切除组，而中位生存期无明显差异。

在相当长的一段时间内，一直认为肝脏对放射线的耐受剂量为30 Gy[28]。然而，目前认识到由于肝脏细胞并行体系结构，肝脏的小叶腔隙可以获得非常高的辐射剂量不损害整体肝脏功能[29]。因此，射线在肝脏恶性肿瘤的治疗是可行的[30]。Qin QH等[31]应用昆明小鼠制造了肝癌的动物模型， 将40只动物模型根据治疗用粒子活度分为0.78 mCi、0.58 mCi、0.38 mCi和空白对照组，肝癌的局部控制率分别为(68.21±3.21)%, (51.38±4.96)%和(35.71±2.79)%。随着125I粒子剂量增加，放射性反应增大，同时可以增加肝癌细胞的凋亡和坏死率。Chuanxing Li等[32]研究125I粒子联合索拉非尼治疗肝癌肝移植术后多发肺转移的1、2、3年的生存期分别为100%、50%和12.5%。郑家平等[33]研究40例局部未控难治性肝癌患者平均直径大于4 cm经粒子植入治疗近期有效率37.5%(CR 8例，PR 7例), SD 37.5%(15 例),疾病控制率(CR+PR+SD)75%；刘岩等[34]研究经B超引导下穿刺门静脉，透视下经导管植入125I放射性粒子治疗肝癌伴门静脉癌栓，随访3～22个月门静脉癌栓均明显缩小。

在盆腔肿瘤应用中，除了前列腺癌125I粒子植入治疗以外，125I粒子也已经广泛应用于其他肿瘤的治疗。张福君等[35]报道30例(10男、20女, 年龄31～85岁, 中位年龄55岁)盆腔复发/转移性恶心肿瘤患者，经过外科手术、放化疗治疗后行125I植入治疗后，随访2～40个月(中位时间28个月)，CR 10例，PR 13例，NC 5例和PD 4例。林振文等[36]报道直肠癌术后化放疗后盆腔复发病例11例，分别对比术前与术后2、6 个月临床症状及肿瘤大小变化，结果术后2、6个月症状缓解率分别为100%和90.9%，肿瘤缓解率分别为90.9%和81.8%。Fairweather M等[37]研究46例原发或是术后复发位置较深的腔隙内的肉瘤经125I粒子植入治疗后，5年生存率为47.2%, 中位生存时间为44.0月，证明125I粒子植入治疗的安全和有效可行。

对妇科肿瘤术后复发和/或放疗后未控、放疗后复发者，粒子植入治疗也有较好疗效。Li HX等[38]比较了在人宫颈癌小鼠模型中应用125I粒子和后装放疗技术的疗效，结果治疗组裸鼠肿瘤体积抑制都显著高于对照(P<0.05)，125I粒子植入和后装治疗均有较高的肿瘤抑制率。此外，125I粒子植入对皮肤损伤、 体质量减轻、 卵巢内分泌功能影响均较小。范卫君等[39]报道18例复发性盆腔恶性肿瘤患者，共22个病灶，治疗后2个月采用PET-CT评价,完全缓解(CR)6例,部分缓解(PR)8例,稳定(NC)3例,进展(PD)1例。18例随访7～16个月,全部存活,近期平均生存期9.5个月。

125I粒子应用骨转移的治疗可以局部控制控制肿瘤预防病理性骨折，减轻疼痛，尤其在多发骨转移中具有明显优势。Huang H等[40]研究18例椎体转移瘤患者行125I粒子植入联合骨水泥椎体成形治疗，在 2个月随访中，治疗前后疼痛数字等级量表 (NRS) 分数是(7.12±1.48)和(2.26±1.07), 差异有统计学意义(P<0.05)。王俊等[41]探讨200 例中晚期恶性肿瘤癌痛患者分为125I粒子组织间植入治疗组(观察组)和药物阵痛治疗组(对照组)，治疗后7、30 d观察组VAS显著低于对照组(P<0.05)，观察组疼痛缓解率(88.0%)明显高于对照组(64.0%); 治疗后观察组平均疼痛时间显著较对照组短(t=7.342,P<0.05)。柳晨等[42]报道14例无法手术或放疗的脊柱转移性肿瘤患者行CT引导下125I粒子植入治疗后随访1～75个月，神经功能保留率和恢复率分别为92.9%(13/14)和71.4%(10/14)。镇痛有效率和疼痛完全缓解率分别为78.6%(11/14)和64.3%(9/14)。

5并发症

125I粒子植入治疗首先是一种微创治疗技术，随着影像引导条件的不断提高和技术的不断进步，较少发生并发症，极少发生严重的并发症。常见的一些可能发生的情况主要与穿刺相关，具有立体影像基础和扎实的影像诊断功底，术中进针注意路径的选择和避免重要管道、脏器可以避免绝大部分并发症。由于植入粒子是靠近部分管道或是植入后期粒子聚拢出现沿着各种管道移位，并未引起局部损伤，因为粒子活度已经衰减。有报道发现对于常见胸部穿刺引起气胸、咯血问题，Ni RH等[43]提出人工气胸可以减少穿刺出血引起 CT 图像干扰，避免气胸、咯血等。对于口腔颌面部肿瘤具有复杂的解剖结构区域行粒子植入同样安全有效[44]。Beydoun N等[45]观察了4例有肾移植病史的前列腺癌患者行125I粒子植入，平均随访为44个月(范围 12～60 个月)。植入过程中无围术期并发症，所有患者的移植肾功能均正常。Liu N等[46]比较传统食道支架和放射性粒子支架植入1个月后均显著改善吞咽困难, 3个月后放射性粒子支架组优于传统支架组(P=0.04)，放射性粒子支架组中位生存时间为4个月，传统支架组中位生存时间为3个月(P=0.06)。在随访期间出血发生率分别为35.5%和21.9%(P=0.232), 提示放射性粒子支架植入术后大出血发生率偏高，对于外照射后患者更要慎重选择。

6放射防护

临床常用的125I粒子为一种低剂量的放射性核素，随着不断的衰变会持续释放γ射线，自从粒子产出直至植入病灶内半年后均有不同程度辐射。王琦等[47]研究125I粒子植入治疗项目职业病危害放射防护评价探讨125I粒子植入治疗与远、近距离放射治疗相比，有其特殊的两面性，其一是粒子源活度小、能量低、射程短易防护; 其二是工作流程复杂、环节多，涉及的场所、人员也较多。因此，就屏蔽防护和安全防护管理而言，后者是评价关注的重点。白静厂等[48]分析125I粒子植入治疗术中参与粒子植入术的不同操作者在本研究的工作强度下,眼晶状体当量剂量未超过ICRP最新推荐的眼晶状体剂量限值(20 m/sv), 操作的手部位当量剂量也未超过手部剂量限值(50 m/sv)。

7总结

目前粒子植入治疗已经广泛应用于全身各系统肿瘤的治疗中。各种导航系统已经在临床逐渐应用开来，其能够实时、精确指导穿刺，配合TPS能够更加完美的排布粒子，确保放射线剂量。随着各部位肿瘤应用疗效评估数据的积累，比较于外科手术，更多的数据证明了125I粒子治疗的安全、简便、高效，为肿瘤的治疗提供了全新的理念和方式。

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综述

基金项目:江苏省无锡市医院管理中心科技发展基金项目(YGM1123)

收稿日期:2015-05-26

中图分类号:R 73

文献标志码:A

文章编号:1672-2353(2015)21-239-04DOI: 10.7619/jcmp.201521095