叶素素，张新雷，徐伟(青岛市传染病医院，山东青岛660；中国人民解放军第40医院；青岛市中心血站)

替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化疗效对比观察

叶素素1，张新雷2，徐伟3(1青岛市传染病医院，山东青岛266033；2中国人民解放军第401医院；3青岛市中心血站)

摘要：目的观察并比较替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙型肝炎(乙肝)肝硬化的疗效。方法 失代偿期乙肝肝硬化患者94例，随机分为联合组与单药组各47例。联合组口服替比夫定(600 mg/d)和阿德福韦酯(10 mg/d)，单药组口服恩替卡韦(0.5 mg/d)，两组疗程均为48周。分别于治疗12、24、48周时进行肝功能相关指标检测、Child-Pugh分级、计算HBV DNA转阴率及HBeAg血清学转换率，观察并记录HBV耐药及药物不良反应发生情况。结果联合组、单药组在治疗48周时，血清总胆红素(TBIL)、ALT、白蛋白(ALB)、凝血酶原活动度(PTA)水平及Child-Pugh评分均较治疗前好转(P均<0.05)，两组治疗后差异无统计学意义。治疗12、24、48周时，联合组与单药组HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率差异均无统计学意义。两组治疗过程中均未出现病毒学突破或严重不良反应。结论替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化均可有效抑制病毒复制，减少耐药发生，但联合用药效果并不优于单药治疗。

关键词：替比夫定；阿德福韦酯；恩替卡韦；肝炎，乙型；肝硬化

乙型肝炎(乙肝)肝硬化是HBV长期持续复制、肝炎反复活动、发展的结果，一旦进入肝功能失代偿期，患者预后极差[1]。对乙型肝炎肝硬化患者，目前尚无标准、特效的治疗方案，但对乙肝病毒复制进行长期抑制可延缓疾病进展，延长患者生命，提高生存质量。2010年《慢性乙型肝炎防治指南》指出，对失代偿期乙肝肝硬化患者，应首选耐药基因屏障高的药物，如单用恩替卡韦、替诺福韦或初始联合两种无交叉耐药位点的药物，如拉米夫定、替比夫定分别与阿德福韦酯联合[2]。现阶段有关拉米夫定、阿德福韦酯初始联合治疗失代偿期乙肝肝硬化的研究较多，但关于替比夫定与阿德福韦酯初始联合治疗方面的研究仍较少。为此，我们观察并比较了替比夫定、阿德福韦酯联用与恩替卡韦单药治疗失代偿期乙肝肝硬化的疗效，为优化治疗提供依据。

1资料与方法

1.1临床资料选择2011年4月～2012年7月在青岛市传染病医院就诊的失代偿期乙肝肝硬化患者94例。其中男68例，女26例，年龄39～61岁。均符合2010年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代偿期肝硬化的诊断标准[2]。排除合并肝癌或其他恶性肿瘤患者，合并其他型病毒性肝炎者，合并HIV感染者，酒精、药物、自身免疫性肝病等引起的肝脏损害者，存在严重心、脑、肾、神经系统疾病者，孕期或哺乳期妇女，曾接受过干扰素、核苷(酸)类药物或其他免疫调节药物治疗者。所有患者均被告知长期服用抗病毒药物可能出现的耐药、药物不良反应等问题，并签署知情同意书。采用随机数字表法将94例患者分为联合组与单药组，各47例。治疗前联合组 HBV DNA(4.78±0.40)×103copies/mL，HBeAg(264±48)Ncu/mL，单药组HBV DNA(4.52±0.47)×103copies/mL，HbeAg(251±39)Ncu/mL。

1.2治疗方法所有患者均行常规内科综合基础治疗，包括保肝及对症支持治疗。联合组口服替比夫定(600 mg/d，诺华制药公司)和阿德福韦酯(10 mg/d，正大天晴制药公司)，1次/d；单药组口服恩替卡韦(0.5 mg/d，施贵宝制药公司)，1次/d。两组疗程均为48周。

1.3观察指标分别于治疗前及治疗48周时检测血清总胆红素(TBIL)、ALT、白蛋白(ALB)水平及凝血酶原活动度(PTA)，以Child-Pugh分级评价肝功能。分别于治疗12、24、48周时采用电化学发光法测定HBeAg水平，PCR法检测HBV DNA表达。HBV DNA转阴率=HBV DNA转阴人数/总例数，HBeAg血清学转换率=发生HBeAg血清学转换例数/HbeAg阳性例数。采用焦磷酸测序法检测HBV耐药突变位点。观察药物不良反应发生情况。

2结果

2.1血清TBIL、ALT、ALB、PTA水平及Child-Pugh评分两组治疗48周时，血清TBIL、ALT、ALB、PTA水平及Child-pugh评分均较治疗前明显好转(P均<0.05)，两组治疗48周时相比，P均>0.05。见表1。

组别nTBIL(μmol/L)ALT(U/L)ALB(U/L)PTA(%)Child-pugh评分(分)联合组47 治疗前61.2±25.193.1±40.028.3±4.264.4±8.38.8±1.2 治疗48周45.3±20.0*39.3±15.2*34.1±5.5*67.1±11.1*7.2±1.3*单药组47 治疗前59.4±26.187.4±31.427.4±4.061.3±11.08.9±2.2 治疗48周44.4±17.2*40.2±17.0*33.2±5.2*65.0±12.1*7.3±2.4*

注：与同组治疗前相比，*P<0.05。2.2HBV DNA转阴率与HBeAg血清学转换率联合组治疗12、24、48周时HBV DNA转阴率分别为73.2%、82.9%、92.7%，单药组分别为66.7%、73.8%、83.3%，P均>0.05。联合组治疗12、24、48周时HBeAg血清学转换率分别为3.8%、11.5%、23.1%，单药组分别为0%、7.1%、10.7%，P均>0.05。

2.3病毒耐药、不良反应发生情况两组患者在48周治疗过程中，均未出现病毒学突破。联合组在治疗36周时有1例出现肌酸激酶升高(252 U/L)，未予特殊处理，2周后自行恢复；单药组未出现肌酸激酶升高。两组治疗过程中未出现药物相关肾功能损害。

3讨论

失代偿期乙肝肝硬化患者病情相对较重，难以耐受病毒耐药造成的肝功能再次损害，增加了后续治疗难度及原发性肝癌发生率，因此，针对此类患者合理选择抗病毒药物非常重要。目前推荐对合并肝硬化患者宜选用强效低耐药药物，或尽早采用无交叉耐药位点的核苷类药物联合治疗[2～4]。在常用核苷类抗病毒药物中，替比夫定属于胸腺嘧啶脱氧核苷类多聚酶药物，能特异性抑制HBV DNA聚合酶，具有较强的抗病毒作用，但耐药率较高[5，6]。阿德福韦酯是五环嘌呤类核苷酸类似物，能有效抑制HBV DNA复制，对替比夫定耐药的变异病毒株依然有较好疗效，临床上常与替比夫定联用[7]。恩替卡韦是现阶段一线抗病毒药物，因其抗HBV作用强，并具有多重耐药屏障，五年耐药率<1.2%，远低于其他常用核苷类药物，单用或联合其他无交叉耐药位点的抗病毒药物均有较好疗效。关于拉米夫定联合阿德福韦酯治疗失代偿期乙肝肝硬化方面已有较多报道，且多数研究表明两药联用疗效并不明显优于恩替卡韦单药治疗[8～11]，但关于替比夫定与阿德福韦酯联用治疗失代偿期乙肝肝硬化的研究仍较少。

本研究结果表明，两组治疗48周时，血清TBIL、ALT、ALB水平、PTA及Child-Pugh评分均较治疗前明显好转，且两组差异无统计学意义，提示对于失代偿期乙肝肝硬化患者，选用替比夫定、阿德福韦酯联用或恩替卡韦单药治疗均可显著改善肝脏功能[12]。我们发现，两组治疗12、24、48周时HBV DNA转阴率差异均无统计学意义，提示两种治疗方法抗病毒效果近似，联合用药并不明显优于单药应用，因此临床上采用单药治疗对患者将更经济实惠。而在治疗48周时，联合组HBeAg血清学转换率与单药组相比，差异仍无统计学意义，这与以往相关研究结果不一致[13,14]，考虑可能因为本研究HBeAg阳性病例数较少(联合组26例，单药组28例)，对结果造成一定影响，这有待于进一步扩大样本量完善此项研究。

病毒耐药方面，两组患者在48周治疗过程中，均未出现病毒学突破。联合组在治疗36周时有1例出现肌酸激酶升高，2周后自行恢复正常，而单药组未出现肌酸激酶升高者，用药安全性均较好[15]。但值得注意的是，Lange等[16]报道16例乙肝肝硬化患者在接受恩替卡韦治疗中，有5例曾发生乳酸酸中毒，其中1例因肝功能恶化导致死亡。这提示在用恩替卡韦治疗过程中，要加强该方面检测，及早给予相应处理，避免发生严重后果。

总之，对于失代偿期乙肝肝硬化患者，替比夫定、阿德福韦酯联用及恩替卡韦单药应用均能有效抑制HBV DNA复制，减少或延缓耐药发生，安全性好，且替比夫定、阿德福韦酯联用的疗效并不明显优于恩替卡韦单药治疗。然而本研究入选病例较少，治疗时间短，缺乏长期疗效评价，尚需扩大样本量、延长观察时间进一步验证结论；对于药物不良反应及耐药发生情况是否会随用药时间延长而增多，仍有待于更深入的研究。

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(收稿日期：2014-09-23)

中图分类号：R512.6

文献标志码：B

文章编号：1002-266X(2015)02-0065-03

doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2015.02.026