朱晓峰，汪安友，蔡晓燕

(安徽医科大学附属省立医院血液内科，安徽 合肥　230001)



脂质体多柔比星对初治多发性骨髓瘤疗效及安全性评估

朱晓峰，汪安友，蔡晓燕

(安徽医科大学附属省立医院血液内科，安徽 合肥230001)

摘要：目的旨在分析脂质体多柔比星替代传统蒽环类药物多柔比星治疗多发性骨髓瘤(MM)患者的有效率及安全性。方法收集2011年9月—2014年1月，共计45例初治MM患者，其中22例接受DVDT方案化疗(脂质体多柔比星 20 mg·m-2·dL-1、长春新碱 2 mg·d-1、 地塞米松40、沙利度胺100)，23例接受VADT方案化疗(多柔比星10、长春新碱 0.5、地塞米松40、沙利度胺100 mg·d1～28)；并对患者进行跟踪随访至2014年3月；评估分析化疗有效率及副反应。 结果DVDT组和VADT组的总体有效率相似(81.8%比73.8%，P=0.780)，DVDT组骨髓抑制及心脏毒副反应较VADT组低，耐受性较好。结论脂质体多柔比星用于初治多发性骨髓瘤患者治疗的有效率和安全性均较好，适合免疫力低下且伴心脏功能不全的MM患者。

关键词：脂质体多柔比星; 多发性骨髓瘤; 治疗

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)为血液系统常见恶性疾病之一，异常浆细胞恶性克隆性增殖为其发病特征。化疗仍然是目前主要治疗选择，考虑部分后期可行自体造血干细胞移植的需要，常规一线化疗方案大多采用含多柔比星等蒽环类药物，有一定的疗效，且对干细胞损伤较小；但常规蒽环类药物副作用较大，如骨髓抑制导致白细胞及血小板减低(剂量限制性毒性)、心脏毒性导致心功能异常(计量累积性毒性)等，主要是其与心肌组织的亲和力明显高于其他组织，并且其半醌代谢物损伤心肌细胞[1]；近年来应用改良制剂聚乙二醇脂质体化多柔比星(PLD)，临床报道其起到了降低化疗过程中所带来的毒副作用，提高了MM患者耐受性及缓解率，本研究旨在评价PLD在MM患者治疗中疗效和安全性。

1资料与方法

1.1研究对象回顾性分析2011年9月—2014年1月在我院住院治疗的初治MM患者共45例，所有病例诊断均符合张之南等主编的 《 血液病诊断及疗效标准 》[2]， 按随机数字表法将患者分入DVDT组22例和VADT组23例，两组患者年龄、性别、临床分型及分期等方面差异均无统计学意义；患者一般资料见表1。

表1　两组患者的临床资料及治疗情况

1.3观察指标及随访患者每次治疗前检查：骨髓细胞学、血清蛋白电泳、免疫球蛋白定量、血常规检测、b2-微球蛋白、乳酸脱氢酶、血尿轻链、肝肾功能、心电图、心脏彩超等，每3个月或者患者出现新的部位骨骼疼痛症状时，给予影像学检查，包括全身扁平骨射片(颅骨、肋骨、骨盆、脊椎骨等)，必要时行PET/CT及MRI检查；从用脂质体多柔比星治疗开始随访，所有患者均随访至2014年3月。

1.4疗效、毒副反应评价标准疗效判断主要依据国际骨髓瘤工作组(IMWG)制定的MM疗效判定标准(2012)，分为完全缓解(CR)、非常好的部分缓解(VGPR)、部分缓解(PR)、轻微反应(MR)、疾病稳定(SD)及疾病进展(PD)。以CR+VGPR+PR+MR为治疗有效；毒副作用按照WHO抗癌药物急性和亚急性毒性反应分度标准分为0~IV度，当出现严重肺部感染、非骨髓瘤进展所致血细胞下降和较严重心血管合并症时，治疗适当延迟，经过对症处理好转后继续治疗，给药方式及剂量基本不变；如果血细胞减少是骨髓瘤疾病病情进展所致，不做为停药指针，仅给予G-CSF等支持治疗。

1.5统计学分析应用SPSS 22.0统计软件进行统计分析，计数资料用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1疗效观察所有患者随访至2014年3月，中位随访时间19(3～28)个月,DVDT组接受中位疗程次数6(3～12)，其总有效率为81.8%，其中CR 2例(9.1%)，VGPR 5例(22.7%)，PR 9例(40.9%)，MR 2例(9.1%)，SD 3例(13.6%)，PD 1例(4.5%)；VADT组接受中位疗程次数7(4～11)，其总有效率为73.8%，CR 1例(4.3%)，VGPR 4例(17.4%)，PR 11例(47.8%)，MR 1例(4.3%)，SD 4例(17.4%)，PD 1例(4.3%)，其中1例患者在治疗第4个疗程时不明原因突发猝死，考虑可能为脑血管栓塞伴出血引起；45例患者中另有3名患者失访，其余患者目前均生存，两组治疗效果差异无统计学意义(χ2=0.078,P=0.780)。

2.2不良反应与安全性比较两组患者不良反应见表2；两组在治疗过程中均出现骨髓抑制，多数为Ⅰ~Ⅱ度，DVDT组与VADT组Ⅲ~Ⅳ度不良反应：白细胞下降[22.7%(5/22)vs60.9%(14/23)]、血红蛋白减少 [18.2%(4/22)vs52.2%(12/23)]、血小板下降[18.2%(4/22)vs56.5%(13/23)]，差异均有统计学意义(P﹤0.05)。部分患者出现心脏毒性，DVDT组心电图改变共3例，均为ST—T改变；VADT组心电图改变共12例，包括ST—T改变3例，房性早搏3例，束支传导阻滞2例，左室舒张功能减低4例，其中1例患者既往患有冠心病及高血压病，DVDT组对VADT组心脏毒性反应为[13.6%(3/22)vs52.2%(12/23)]，差异有统计学意义(P﹤0.05)。两组最常见不良反应为恶性、呕吐，还有部分患者出现黏膜炎、疲乏、脱发及不同程度肝功能损伤，DVDT组出现3例手足综合征患者，但差异均无统计学意义。

表2　两种方案治疗多发性骨髓瘤的不良反应

3讨论

蒽环类药物多柔比星仍然是MM患者临床常用一线化疗药物，但该药有严重毒副作用，如心脏毒性和骨髓抑制等，导致部分MM患者不能耐受或者是治疗中断，直接影响患者临床预后；应用改良制剂聚乙二醇脂质体多柔比星，与多柔比星具有完全不同的药代动力学作用，因多柔比星表面结合有甲氧基聚乙二醇(MPEG)的脂质体，可以逃避单核巨噬细胞系统识别，同时其衍生物可以阻止与血浆蛋白结合，从而延长药物在血液循环中停留时间；由于肿瘤内新生血管壁通透性较高，PLD微粒直径很小(约100 nm)，可以较好的渗透到肿瘤组织内发挥被动靶向抗肿瘤作用，而其它正常组织的血管壁结构完整，PLD难以通过，因此，它在正常组织内浓度较低，在肿瘤组织内部药物浓度较高，呈被动靶向性地向癌灶局部富集,增强药物的抗肿瘤活性；另PLD含亲水性聚合物，在毛细血管紧密结合部位，如心肌组织，不易被释放，聚乙二醇化可进一步减少其被心肌细胞的吸收，从而极大地减少了对心脏的不良反应[3]。

本次研究结果提示，DVDT方案初治MM的疗效总有效率为81.8%，VADT组总有效率为73.8%，两者差异无统计学意义，但国外研究资料显示DVDT与VADT方案比较：DVDT方案OR率88%，无疾病进展时间(PFS)为23个月；VADT方案OR率50%～80%，PFS时间为9～12个月，且总生存时间DVDT组更有优势,DVDT方案的缓解率达到或高于VADT方案[4]，与本研究结果基本相仿，可能与资料数不够有关；由于本组资料随访时间较短，无法行远期疗效观察;

但是应用脂质体多柔比星替代多柔比星后毒副作用明显减小，患者的耐受性增强，骨髓抑制作用大多数为Ⅰ~Ⅱ度，Ⅲ~Ⅳ度白细胞、血红蛋白、血小板下降，发生率均小于VADT组，和2007年Porter等研究相似[5]，而且经过G-CSF等对症支持处理后，有所好转，不影响化疗进程；在非血液系统毒性里，以恶心呕吐、乏力较为常见，对症处理后均可耐受；在对心脏毒副作用方面，聚乙二醇脂质体多柔比星较多柔比星有明显的优势，传统多柔比星主要是剂量限制性毒性，心脏毒性发生率高，国外报道传统多柔比星注射液相关的心脏毒性反应发生率高达八成以上，甚至可致心衰等严重后果[6]，而在本次研究中，DVDT组仅有3例患者(13.6%)出现一过性ST-T改变，且未经处理自行缓解，对整个治疗过程没有任何影响，Gozzetti研究资料显示，即使PLD的累积剂量(≥400 mg·m-2)也没有确切依据显示与心脏毒性相关[4]；发生手足综合征3例，发生率约13.6%(3/22)，但国外文献报到手足综合征发生率约18%～49%[7]，可能与病例数不够有关，有待于进一步证实。

综上所述，应用聚乙二醇脂质体多柔比星替代多柔比星联合化疗用于治疗初治多发性骨髓瘤患者，患者耐受性好，严重不良反应发生率低，尤其是在心脏毒性和骨髓抑制方面得到显著改善，值得临床推广。

参考文献：

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[2]张之南,沈悌.血液病诊断及疗效标准[M].3 版.北京: 科学出版社,2009:232-235.

[3]Bladé J,Sonneveld P,Miguel JFS,et al.Efficacy and safety of pegylated liposomal doxorubicin in combination with bortezomib for multiple myeloma: effects of adverse prognostic factors on outcome[J].Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia,2011,11(1): 44-49.

[4]Gozzetti A,Fabbri A,Oliva S,et al.Weekly bortezomib,pegylated liposomal doxorubicin,and dexamethasone is a safe and effective therapy for elderly patients with relapsed/refractory multiple myeloma[J].Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia,2010,10(1):68-72.

[5]Porter CA,Rifkin RM．Clinical benefits and economic analysis of pegylated liposomal doxorubicin/vincristine/dexamethasone versus doxorubicin/vincristine/dexamethasone in patients with newly diagnosed multiple myeloma[J]．Clin Lymphoma Myeloma，2007,7(4)：150-155．

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[7]Gabizon A,Shmeeda H,Grenader T.Pharmacological basis of pegylated liposomal doxorubicin: Impact on cancer therapy[J].European Journal of Pharmaceutical Sciences,2012,45(4):388-398.

Efficacy and safety of pegylated liposomal doxorubicin in the treatment

of newly diagnosed multiple myeloma

ZHU Xiao-feng,WANG An-you,CAI Xiao-yan

(DepartmentofHematology,AnhuiProvincialHospitalAffiliatedtoAnhui

MedicalUniversity，Hefei,Anhui230001，China)

Abstract:ObjectiveToanalyzetheefficacyandsafetyofthetreatmentfortraditionalanthracyclinedoxorubicinreplacementbypegylatedliposomaldoxorubicininmultiplemyeloma(MM)patients.MethodsAtotalof45patientswithnewlydiagnosedMMwerecollectedfromSeptember2011toJanuary2014.Twenty-twocasesacceptedchemotherapyofDVDT(pegylatedliposomaldoxorubicin20mg·m-2·dL-1,vincristine2mg·dL-1,dexamethasone40mg/d1 ～ 4,thalidomide100mg/d1～28),whiletheother23casesacceptedchemotherapyofVADT(doxorubicin10mg/d1～4,vincristine0.5mg/d1～4,dexamethasone40mg/d1~4,thalidomide100mg/d1-28);andthepatientswerefollowedupuntilMarch2014.Thentheefficacyandsafetyofthetreatmentwereanalyzedandassessed.ResultsTheoverallefficaciesinDVDTandVADTgroupweresimilar(81.8% vs 73.8%,P = 0.780).AdversereactionsinDVDTgroupweremilderandmoretolerate.ConclusionsPegylatedliposomaldoxorubicinismoreefficientandsaferthantraditionaldoxorubicinfornewlydiagnosedmultiplemyelomapatients,especiallyforMMpatientswithlowimmunityandcardiacdysfunction.

Keywords:pegylatedliposomaldoxorubicin;multiplemyeloma;treatment

(收稿日期：2014-04-17，修回日期：2014-06-11)

通信作者：蔡晓燕，女，主任医师，硕士生导师，研究方向：恶性血液病诊断与治疗，E-mail:xy_cai123@medmail.com.cn

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.054