刘　园，吴　燕，盛寿日，郭双燕

(1.中国人民解放军空军总医院，北京　100142；2.江西师范大学，江西 南昌　330022)



琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度研究

刘园1，吴燕1，盛寿日2，郭双燕1

(1.中国人民解放军空军总医院，北京100142；2.江西师范大学，江西 南昌330022)

摘要：目的提供一种琥珀酸美托洛尔缓释片的体外释放度测定方法。 方法以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速100 rpm，以高效液相色谱法测定含量，色谱柱为venusil MPC18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流动相为pH 3.5的磷酸盐缓冲液-乙腈(75∶25)，检测波长为274 nm，流速：1.0 mL·min-1。结果A= 9.232 2C+7.363 4(r=0.999 9)，琥珀酸美托洛尔含量测定浓度在20～140 mg·L-1的范围内线性关系良好；自制制剂与进口制剂具有相似的体外释放特征。结论该法操作简便、准确、重现性好，适合琥珀酸美托洛尔缓释片的释放度测定。

关键词：琥珀酸美托洛尔缓释片；释放度；高效液相色谱法

近年来，β-受体阻滞剂对心血管病患者的益处已形成共识，并在临床广泛应用[1]。美托洛尔是一种选择性β1-肾上腺受体拮抗剂，有较弱的膜稳定作用，无内在拟交感活性，在临床上用于各型高血压和心绞痛的治疗[2-3]。国内目前广泛使用的为酒石酸美托洛尔[4-5]，其生物利用度低，不良反应较多，而琥珀酸美托洛尔缓释片可以有效的克服这些缺点，大大提高了治疗效能，受到了心血管患者的普遍欢迎。目前关于琥珀酸美托洛尔缓释片释放度测定的文献很少，因此，为了更好的考察该制剂的生产工艺，保证不同批号产品之间的质量稳定性，空军总医院制剂研究室通过处方优化制备自制琥珀酸美托洛尔缓释片，并建立了该制剂〗释放度的测定方法[6-8]，为其质量控制提供了可靠的依据。

1仪器与试药

1.1仪器Aglient1260 型高效液相色谱仪(四元泵，VWD检测器)(安捷伦科技有限公司)；ZRS-8G溶出试验仪(天津市天大天发科技有限公司)；BT125D 电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；KQ-300DE型数控超声波清洗器(昆山市超声仪器有限公司)。

1.2试药美托洛尔对照品(中国药品生物制品检定所， 100084-200101) ；琥珀酸美托洛琥珀酸美托洛尔缓释片自制片(北京空军总医院药学部制剂研究室自制，批号：20110912，20110913，20110914；规格：47.5 mg)；琥珀酸美托洛尔缓释片(阿斯利康制药有限公司，批号：NI4628，规格：47.5 mg)；其余试剂均为分析纯。

2测定方法学研究及结果

2.1色谱条件色谱柱：venusil MPC18(250 mm×4.6 mm，5 μm)，流动相：pH 3.5的磷酸盐缓冲液-乙腈(75 ∶25)为流动相，检测波长为274 nm，流速：1.0 mL·min-1；进样量：20 μL；溶剂：混合流动相；柱温：25℃。按琥珀酸美托洛尔峰计算理论塔板数应不低于3 000，按外标法，以峰面积计算，即得。取 “2.2” 项下标准品溶液、供试品溶液、空白溶剂及空白辅料进样分析，结果见图1。

2.2 溶液的制备精密称取琥珀酸美托洛尔对照

空白熔剂

空白辅料

标准品溶液

供试品溶液

图1高效液相色谱图

品适量加溶剂溶解并定量稀释制成浓度为100 mg·L-1的溶液，作为对照品溶液；取本品细粉适量(约含主药50 mg)，至50 mL 量瓶中，加溶剂适量，超声使溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1 mL置10 mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，过滤作为供试品溶液。按处方量称取本品辅料，按供试品溶液制备方法制备成空白辅料溶液。

2.3标准曲线的绘制精密称取琥珀酸美托洛尔对照品约50 mg，置50 mL量瓶中，加溶剂超声溶解并稀释至刻度，摇匀，配成1 g·L-1溶液；分别精密量取母液1、2、3、4、5、6、7 mL，分别置于50 mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，制成相当于检测浓度的20%、40%、60%、80%、100%、120%、140%溶液，配成20~140 mg·L-1的线性浓度，按上述色谱条件注入液相色谱仪， 记录色谱图，以浓度C为横坐标，以峰面积A为纵坐标进行线性回归，回归方程为：A=9.232 2C+7.363 4，r=0.999 9。结果表明琥珀酸美托洛尔浓度在20～140 mg·L-1的范围内线性关系良好。

2.4回收率试验按处方量称取辅料，分别加入琥珀酸美托洛尔对照品，相当于处方量的 80%， 100%，120%，混合均匀，置50 mL量瓶中，加溶剂适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀，过滤，分别精密量取续滤液1 mL至10 mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。另精密称取琥珀酸美托洛尔对照品约50 mg置于50 mL量瓶中，用溶剂适量超声溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取1 mL至10 mL量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。按样品含量测定并计算回收率，平均回收率99.86%，RSD0.17%，结果见表1。

表1　回收率试验结果

2.5精密度试验精密量取“2.3”项下浓度为 100 mg·L-1对照品溶液 20 μL，按上述色谱条件测定，重复进样6次，测得琥珀酸美托洛尔峰面积的RSD=0.49%(n=6)。

2.6稳定性试验取“2.2”项下供试品溶液在室温放置，分别于0、 2、 4、 6、 8、10、12 h进样20 μL，按上述色谱条件测定。结果：琥珀酸美托洛尔峰面积RSD=0.75%，表明供试品溶液在12 h内稳定。

3溶出度测定

3.1溶出介质的选择考虑患者年龄 、体质、身体状况等的不同，本试验参考“日本药品品质再评价工程” 中推荐使用的四种溶剂( 水、pH = 1.2 盐酸溶液、pH 4．0 醋酸盐缓冲液、pH 6．8 磷酸盐缓冲液)作为溶出介质，分别于1、4、8、20 h时分别取溶液5 mL，过滤，同时补充等温同体积的溶出介质。取续滤液20 μL，测定，计算累积释放度(%)， 结果见图2。

3.2方法的选择本品为片剂，故参照溶出度测定法第二法 (浆法)(中国药典2010年版)进行测定。

3.3转速的选择取自制药品按照3.4的方法，分别在转速为50、75、100 r·min-1下进行累积溶出度的测定。结果见图3。

3.4自制药品三批样品释放度的测定各取3批制备的琥珀酸美托洛尔缓释片每批6片进行测定。照释放度测定法(中国药典2010年版附录二部附录XC)第二法(浆法)装置，以500 mL磷酸盐缓冲液(pH6.8为介质)，转速为50 r·min-1，依法操作，在1、4、8、20 h时分别取溶液5 mL，经微孔滤膜过滤，取续滤液用释放介质适度稀释作为供试品溶液；另精密称取琥珀酸美托洛尔对照品适量，用释放介质溶解稀释制成100 mg·L-1的溶液，作为对照品溶液；分别取上述供试品溶液和对照品溶液，以释放介质为空白对照，分别于274 nm处进行测定，并计算各个时间点的累积释放度。本品每片在1、4、8、20 h的累积释放度应分别为标示量的20%以下，20%～40%，40%～60%，80%以上。结果见图4。

3.5自制药品与进口药品的释放度比较取自制药品与进口药品三批每批各6片，按照3.4的方法进行累积溶出度的测定。结果见图5。

4讨论

4.1溶出介质及转速的选择依据进口药品注册标准(标准号：JX20020070)释放度要求如下：1 h为25%以下，4 h为25%~50%，8 h为35%~65%,20 h为80%以上。本试验得出结论：自制药品在水中的释放度偏高(8 h超出限度)，在0.01 mol·L-1盐酸和pH 4.0醋酸盐缓冲液中释放度偏低，只有在pH 6.8磷酸盐缓冲液中释放度符合要求；而在转速的选择中，只有100 r·min-1释放度符合要求，其他两个转速下释放度偏低。

4.2流动相的选择本试验在参考相关标准的基础上，分别采用碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐的缓冲液作为流动相，结果表明当以前两种缓冲液作为流动相时，基线波动较大，而采用磷酸盐的缓冲液时基线平稳，这可能与磷酸盐的缓冲能力更强有关。

4.3对自制制剂的评价将自制制剂与进口制剂通过相似因子f2作比较，表明本品与进口制剂体外释放行为相似，制备工艺合理，相关性良好。

参考文献:

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[3]程娟,于橹,周建平,等.酒石酸美托洛尔缓释微丸和缓释片在健康人体内的药动学比较[J].中国药业,2013,22(13):9-11.

[4]王璐.高效液相色谱法测定复方美托洛尔胶囊中酒石酸美托洛尔的含量[J].海峡药学,2012，24(8):61-63.

[5]王震红,杨永刚,张伏,等.酒石酸美托洛尔片含量测定方法的改进[J].中国药品标准,2011,12(3):209-210.

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Study on release rate of metoprolol succinate extended-release tablets

LIU Yuan1，WU Yan1，SHENG Shou-ri2，et al

(1.TheGeneralHospitalofAirForce,Beijing100142; 2.JiangxiNormalUniversity,Nanchang330022,China)

Abstract:ObjectiveTo study the release rate of metoprolol succinate extended-release tabletsinvitro.MethodsInvitrorelease study was carried out using pH 6.8 phosphate buffer solution as release solution at 100 rpm.HPLC method was developed for quantitative determination.Column conditions: venusil MPC18(4.6 mm×250 mm,5 μm); mobile phase: pH 3.5 phosphate buffer solution- acetonitrile (75 ∶25 V/V); wavelength: 274 nm; flow rate: 1.0 mL·min-1.ResultsMetoprolol succinate demonstrated a good linear relationship within a range of 20～140 mg·L-1,A= 9.232 2C+ 7.363 4(r=0.999 9).Homemade and imported drugs had similarinvitrorelease profiles.ConclusionThe method is simple,accurate and suitable for release rate determination for metoprolol succinate extended-release tablets .

Key words:metoprolol succinate extended-release tablets;release rate;HPLC

(收稿日期：2014-03-24，修回日期：2014-05-20)◇药物分析◇

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2015.02.012