宋沁馨,沈燚昀,李靖轩,柳文媛,狄斌，许风国1,

1中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室　(南京　210009);2中国药科大学药学院　(南京　210009)



本科创新课程《药物安全与合理用药》互动性教学设计

宋沁馨1, 2,沈燚昀2,李靖轩2,柳文媛1, 2,狄斌1, 2，许风国1,2

1中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室(南京210009);2中国药科大学药学院(南京210009)

摘要在药害事件频发、不合理用药普遍的大环境下，该文对本科药学专业《药物安全与合理用药》课程设置的必要性及其理论课、实验课的互动性教学内容设计进行了一定程度的思考，以期保障用药安全，培养具有药品全面质量安全控制观念的专业性药学人才。

关键词药物安全；合理用药；互动性教学；课程设置

为合理优化本科药学专业学生的学习结构，提高用药安全意识，增强药学服务知识储备，培养针对性的药学专业人才，中国药科大学拟于2015-2016学年在药学院2012级本科生学习科目中增加《药物安全与合理用药》新课程，首先在药物分析专业以指导性选修课的形式开展。该课程在国内药学学科中属于首创，目前尚无可参考借鉴的国内外资料，因此理论课的设立与本课程配套实验课程属于完全创新性教学改革项目。本课题组依托药物质量与安全预警教育部重点实验室和教育部“国家级实验教学示范中心”中国药科大学药学实验教学中心(教育部高等教育司认定的药学学科组组长单位)，对该创新课程的互动性教学设计进行探索性的初步研究[1- 4]。

1课程设置的必要性

1.1保障用药安全的需求

近几年来陆续发生的药害事件使人们深刻认识到了药物安全的重要性。药物在对患者起到一定治疗作用的同时，也存在一定的毒副作用。《药物安全与合理用药》课程引导学生关注药物安全，保障用药的安全性，降低用药风险[5]。

1.2临床合理用药的需求

世界卫生组织调查指出，全球有三分之一的患者死于不合理用药，而不是疾病本身。在我国，不合理用药占用药比例的12～32%。不合理用药主要表现为有病症未得到治疗，选用药物不当，用药不足、用药过量或疗程过长，不适当的合并用药和无适应证用药等方面。然而，不合理的用药必然会导致不良的后果，如延误疾病的治疗、浪费医药资源、产生药物不良反应甚至药源性疾病、酿成药疗事故等。因此，合理用药至关重要，与患者的生命健康息息相关[6]。

1.3药物分析专业教学目标的需求

药物分析的教学目标是通过理论与实践教学，培养学生树立药品全面质量安全控制观念。该课程通过理论课与实验课相结合，使学生进一步了解药物安全与合理用药的概念和相关知识，促使学生树立起药品全面质量安全控制的观念，与药物分析教学目标相吻合[7- 8]。

2理论课注重基于热点和前沿的研究性教学

在研究性教学的大趋势下，学生不但要有足够的医药学知识，更要有良好的与各学科各领域互动交流的能力，不断推陈出新，全面发展。《药物安全与合理用药》理论课程与时下热点、前沿紧密互动，从多个方面进行知识的渗透，兼具创新性、探索性。

2.1与药品监管部门互动

中药打假一直是药监部门打假的重点、难点所在。例如，参类药材、犀牛角、羚羊角等是常用的名贵中药，传统的鉴别方式主要采用外观性状或显微鉴定。虽然其方法简便、直接，但是主观性强，其准确性取决于鉴定者的经验，且对加工炮制后的碎片或粉末难以鉴定。因此建立适用于各种动植物药材形态的客观性强、重复性和稳定性均好的中药鉴定标准是中药事业发展的关键科学。近年来，随着分子生物学技术在中药学领域的渗透与发展，基于DNA分子标记技术的中药分子鉴定方法得到不断的发展与应用。以DNA分子特征进行中药鉴别，非常适合于近缘种、易混淆品种、珍稀品种、动物药材、破碎药材、陈旧药材及样品量极为有限的珍贵样品的鉴定。

中药材的品种质量的多样主要是由其生物多样性所决定的。与生物多样性密切相关的SNP测定是后基因组时代的研究热点，已开发出许多有关的商品化仪器和检测试剂盒。随着SNP与动植物类型关系的研究深入，基因检测可以有效地进行中药材的鉴定。本课程拟从若干实际检测案例讲述药品质量监控技术手段的提升对药物安全与合理用药的重要性。例如讲述如何通过测定人参和西洋参基因组DNA中的SNP，进行相关品种鉴别和质量控制，用于中药材的快速质量鉴定[9]。

2.2与临床合理用药互动

临床合理用药是指根据疾病种类、患者状况和药理学理论选择最佳的药物及其制剂，制定或调整给药方案，以期有效、安全、经济地防治和治愈疾病。长期以来，人们已经习惯了针对同一种疾病按照相同的剂量服用同样的药物。但科学的发展已经使人们认识到，药物的疗效和毒性均存在极大的个体差异。大量的生物医学研究成果表明，绝大部分药物反应的个体差异是由遗传因素等造成的。研究发现，三百多种常见处方药物(如阿司匹林、安定、扶他林、芬必得、百忧解、咖啡因等)在人体内的疗效和毒副作用与若干DNA密切相关。使用DNA检测技术，即针对上述与药物反应相关的DNA密码进行解读，预测患者对于不同药物的不良反应程度，对临床用药起到科学、精确的指导作用。医生可以根据DNA检测的结果，在开处方时，在药品选择、剂量控制及联合用药等方面提出适合每个患者自己的个体化用药方案；患者也可以此作为自己日常用药、咨询药量时的健康管理助手，最终可以达到提高药物疗效、降低药物毒副作用的效果，并减少盲目的医疗费用支出。

本课程以多个临床代表性不合理用药产生的不良反应为例，讲述最新的临床解决办法。例如华法林，是目前国内外最常用的长效抗凝药物，但其治疗窗口狭窄，不同患者以相同剂量服用后个体疗效差异巨大，且易发生出血或栓塞等不良反应。华法林的作用靶点为维生素K环氧化物还原酶(编码基因为VKORC1)，主要由肝药酶CYP2C9代谢。大量研究表明，VKORC1-1639G>A和CYP2C9*2/*3基因多态性是影响华法林稳定剂量的最主要因素。其中，携带VKORC1-1639 GA、GG基因型患者的用药剂量比AA基因型患者增加，携带CYP2C9*2、*3基因型患者的用药剂量比*1/*1基因型患者减少，如*3/*3基因型患者的用药剂量甚至需要减少78.1%。因此，对于遗传差异不同的个体，华法林的给药剂量要因人而异。临床给药前，通过检测CYP2C9*2、CYP2C9*3及VKORC1-1639G>A位点的基因变异情况，计算华法林的用量，可以提高华法林用药的安全性，降低出血或栓塞等不良反应的风险[10]。

2.3与生命科学探索互动

药物基因组学是利用已知的基因组学理论，研究遗传因素对药物反应的影响，即研究药物动力学和药效学差异的基因特征，以及基因变异所致的不同个体对药物的不同反应。深入研究遗传因素与临床合理用药之间的重要关系，确定引起个体对药物处置和疗效差异的遗传学特征，将为个体化合理用药提供强有力的科学依据。这就是基因导向的个体化用药，它代表了生命科学与临床药物治疗的完美结合，具有划时代的意义。

本课程将从个体化用药的发展历程、基本概念入手，详细介绍个体化用药相关的患者基因多态性、病理组织体细胞突变以及病原微生物耐药突变等基因标志物，并通过一些典型个体化用药相关基因标志物的临床实践，阐述临床个体化药物治疗的重要性和必要性。例如，随着分子分型技术逐渐成熟，通过分析乳腺癌患者基因表达谱，可将乳腺癌根据基因表达特征分为四种亚型：Luminal A型、Luminal B型、HER-2过表达型和三阴型。针对乳腺癌的不同亚型，治疗方法及药物的施用也有所区别。Luminal型具有雌激素诱导的增殖效应，对内分泌治疗敏感；HER-2过表达型使用抗HER-2的靶向治疗药物赫赛汀(herceptin)，可显著改善预后。因此，对疾病亚型不同的患者进行个体化用药，既保证了治疗的效果，又避免了不必要的医疗花费。

3实验课紧密联系临床用药安全实际案例

课程拟针对市场和临床中出现的药害事件，针对性的设立相关实验。既增强学生学习热情和兴趣，又紧密联系药物安全与合理用药课程。

3.1药品非法添加检测

2001年8月初，湖南株洲市一所医院有近60位患者出现的病症相同：头晕、恶心，同时伴有尿急、尿多等症状。经检查，这些患者的肾功能都有不同程度的损伤，严重者还有继发性肝脏、心脏、大脑、血液系统等多脏器功能损害。其中症状最为严重的可能成为植物人。罪魁祸首为广西某公司生产的“梅花K”黄柏胶囊，检验后发现药里有10-20%含量的四环素，这是国家药品标准中没有的成分。且四环素已变质，其降解产物差向四环素和脱水差向四环素的毒性分别是四环素的70倍和250倍。服用后临床上表现为多发性肾小管功能障碍综合征，从而引起肾小管性酸中毒，导致乏力、恶心、呕吐等症状。

3.2问题辅料检测

中央电视台新闻栏目2006年5月14日报道齐齐哈尔第二制药有限公司生产的假药事件，该公司购入工业用二甘醇代替医用丙二醇作辅料，用于亮菌甲素注射液的生产，导致多名患者肾功能衰竭，造成多名患者死亡。药用辅料是药品制剂中除原料药以外的辅助材料，包括各种赋形剂和附加剂。在药品制剂中，辅料的用量占大部分，对药品的安全性和疗效有直接影响。品质优良的辅料既可增强主药的稳定性，延长药品的有效期，调控主药在体内外的释放速度，还可改变药物在体内的吸收，增加其生物利用度等。相反，如果辅料的质量不过关，就会制造出不合格的药品，甚至导致死亡事故。

3.3添加剂超标检测

鱼腥草注射液于70年代审批生产，国内已使用30余年，是临床常用抗菌药物，具有不产生耐药性、价格低廉等优点。随着该药临床应用范围的扩大，其不良反应相继发生，甚至出现严重不良反应。原因是不同企业生产的鱼腥草注射液中增溶剂聚山梨酯80的含量相差8倍，聚山梨酯80的添加存在一定的随意性。有文献报道，含聚山梨酯80浓度从0.05-100 mg/ml的鱼腥草注射液，给予犬静脉滴注，不良反应的发生逐级递增，而不含聚山梨酯80的注射液则无不良反应。进一步研究表明：乙二醇、氯乙醇、二甘醇均为聚山梨酯 80 合成中使用的环氧乙烷的副产物，很可能残留于最终产品中，而上述杂质均具有一定的毒性。环氧乙烷属中等毒类，气体可经呼吸道吸收，易透过衣服、手套而被皮肤吸收，环氧乙烷的毒性可能由于在体内转化为甲醛或乙二醇，再氧化为草酸，引起细胞机能障碍，或与三甲胺结合形成乙酰胆碱，从而干扰神经系统功能。因此2010 年版中国药典在聚山梨酯品种项下新增了过氧化值、二氧六环、环氧乙烷等检测项目。

3.4基因多态性检测

氯吡格雷是目前广泛应用于临床的一种抗血小板药，已作为心肌梗死、缺血性卒中和周围血管病的二级预防用药，也常用血管支架术的抗凝药。由于药效明确、毒副作用小，很快就获得市场的好评。然而氯吡格雷的抗血小板聚集效果存在显著的个体差异。很大一部分患者存在抵抗现象，研究表明基因多态性是氯吡格雷抵抗的重要原因。2010年3月12日，美国食品药品监督管理局(FDA)在氯吡格雷的药物说明书中增加了应对代谢不良者进行基因检测的“黑框警告”：氯吡格雷代谢不良者，其在体内不能有效地转化为发挥药物作用的活性形式，药物疗效因而显著降低，提醒临床医生应对编码细胞色素P450的CYP2C19基因进行检测，再根据此项检查来判断患者CYP2C19的功能，如属于氯吡格雷代谢不良者，医生应考虑增加氯吡格雷的剂量或改用其他抗血小板药物。例如对野生型CYP2C19的患者来说，服用75 mg的氯吡格雷就可以达到有效的药物浓度；而对于杂合型的患者来说，服用225 mg的氯吡格雷才可以达到有效的药物浓度；但对于纯突变型的患者来说，即使服用300 mg的氯吡格雷也达不到有效的治疗效果。

针对上诉临床不合理用药实例，本课题组拟结合实验中心已有条件，开展以下实验项目的设立研究：①HPLC法检测黄柏胶囊非法添加的四环素；②亮菌甲素注射液中辅料丙二醇的鉴别和含量测定；③顶空GC检测药品增溶剂聚山梨酯80中的环氧乙烷与二氧六环；④焦测序法检测CYP2C19基因型指导氯吡格雷临床合理用药。并根据研究结果，从中遴选出1-2项作为《药物安全与合理用药》教学实验进行推广实施。

综上所述，《药物安全与合理用药》课程讲授合理用药的基本知识，进一步普及合理用药的概念。课程与实验的设置均紧密联系实践，对用药安全、药品质量控制和临床上合理用药具有促进作用，对现有的药物分析专业本科生教学是一种有益的补充和拓展。

参考文献

[1]柳文媛，狄斌，杭太俊，张尊建.药物分析课程研究性教学探索[J].药学教育，2009，25(5)：26-28.

[2]闻俊，洪战英，赵卫权，周婷婷，范国荣.药物分析课程“学研并进”的教学模式探索[J].药学教育，2013，29(4)：28-31.

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[8]于莲，苏璟，孙维彤，杨春荣，张宇，焦淑清.药学专业学生多元化综合实践技能培养模式的构建[J].药学教育，2013，29(5)：61- 63.

[9]宋沁馨，冯芳，张心悦，周国华.SNP测定结合芯片电泳法快速鉴别人参和西洋参[J].药物分析杂志，2009，29(1)：1-5.

[10]周淦，郭栋，周宏灏.医科院校“基因导向”个体化用药教学现状经验及发展策略[J].中南药学，2011，9(9)：716-718.

Interactive Teaching Research on Undergraduate Innovative

Curriculum of Drug Safety and Rational Use

SONG Qinxin1,2，SHEN Yiyun2，LI Jingxuan2，LIU Wenyuan1,2，DI Bin1,2，XU Fengguo1,2

(1KeyLaboratoryofDrugQualityControlandPharmacovigilanceofMinistryofEducation,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009，China；2SchoolofPharmacy,ChinaPharmaceuticalUniversity，Nanjing210009，China)

Abstract:Recently,drug adverse reaction events and unreasonable use of drug occur frequently.The article presents the necessity of setting up the undergraduates new curriculum of Drug Safety and Rational Use in pharmacy specialty.The interactive teaching content in theory and experiment teaching are discussed,in order to guarantee drug safety and cultivate professional talents of pharmacy who have the concept of drug quality and safety control.

Key words:Drug safety;Rational drug use;Interactive teaching;Setting up curriculum

基金项目：中国博士后科学基金资助项目，编号2012M512179；2013T60962；药物质量与安全预警教育部重点实验室资助项目，编号MKLDP2013MS01；江苏省青蓝工程资助。

收稿日期:2014-11-26。