徐　磊(综述)，付秀华(审校)

(内蒙古医科大学附属医院呼吸科，呼和浩特 010059)



低氧性肺静脉收缩及重塑

徐磊※(综述)，付秀华(审校)

(内蒙古医科大学附属医院呼吸科，呼和浩特 010059)

摘要：慢性阻塞性肺疾病患者可以合并肺动脉高压(PH)，逐渐发展导致慢性肺源性心脏病。肺泡缺氧引起肺血管收缩和重塑是PH形成的原因。肺血管由动脉、静脉和毛细血管网组成。长期以来，肺动脉在PH发病中的作用受到关注，而肺静脉受到忽视。研究表明同肺动脉一样肺静脉在低氧时也会出现肺静脉的收缩和重塑，低氧时肺静脉在PH形成中的作用值得思考。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；肺动脉高压；肺静脉

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是高发病率、高致死、高致残率的疾病，严重危害人类健康。缺氧引起的肺动脉高压(pulmonary hypertension，PH)是COPD进展为慢性肺源性心脏病的关键环节。为了阐明COPD引起PH的机制，学者们做了大量工作。急性低氧性肺动脉收缩和慢性低氧性肺动脉重塑是低氧肺血管阻力增加的主要原因。肺静脉是肺循环的重要组成部分，肺静脉在肺循环的低氧反应中的功能仍不清楚,通常认为肺静脉血管管壁较薄而且神经分布稀疏，仅仅是血流从毛细血管通过左心房的管道。然而，越来越多的研究证实，同肺动脉一样，肺静脉同样存在急性低氧收缩反应和慢性低氧性血管的重塑。收缩和重塑的肺静脉在缺氧性肺疾病中必然扮演着重要角色。充分理解肺静脉在低氧中的反应，必将对慢性缺氧性心肺疾病的防治带来新的思路。现对低氧下肺静脉收缩和重塑的机制进行综述。

1急性低氧肺静脉的收缩及机制

低氧性肺血管收缩是肺循环独有的特性。它使循环血液能够分流到通气更好的部位，从而最大程度地保证通气与血流匹配，是机体的保护性生理机制[1]。低氧引起肺血管收缩的机制尚未完全阐明。急性低氧对肺动脉的影响有大量的报道。静脉同样含有平滑肌细胞，肺静脉的低氧性肺血管收缩反应也应存在。

不同种属的动物实验证实，低氧条件下肺静脉血管压力升高，甚至增高幅度大于动脉。Raj等[2]分离出雪貂的肺组织，并给予血流灌注，保持肺动脉压力在20 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，左心房及气道压力各自在6 cmH2O和8 cmH2O。测量直径20～50 μm的肺动脉和肺静脉的压力，低氧环境[氧分压<50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]和常氧环境(氧分压约100 mmHg)相比，动脉压力增加了92%而肺静脉脉压力增加了132%。Zhao等[3]观察了分离的大鼠肺静脉和肺动脉对急性低氧的反应。分离的肺动静脉在受到低氧刺激时，均会出现收缩反应。静脉的收缩是单时相的、持续性收缩，而动脉对低氧的反应却是双时相的，由最初的快速反应阶段及后来的缓慢而又持续的收缩阶段构成。静脉对急性低氧诱导的肺血管收缩幅度要比动脉更大。与动脉不同，剥离内皮并不会影响静脉对低氧的反应,显示内皮细胞在静脉的低氧性肺血管收缩反应中作用不大。低氧的程度对静脉对低氧的反应也有影响：静脉对血管收缩的反应随着低氧的加重而增加。在另一项分离的牛的肺静脉的实验中[4]，肺动静脉在保留血管内皮时，肺静脉比动脉对低氧有更强的收缩反应。与Zhao等[3]的研究一致，在没有血管内皮存在下，只有肺静脉有收缩反应。分离的羔羊的肺静脉在低氧时肺静脉的压力也增高[5-6]。

同动脉一样，钾离子、钙离子通道参与急性低氧肺静脉收缩反应。 Dospinescu等[5]使用猪的肺血管进行实验发现，85%的离体肺静脉环对急性低氧会出现快速短暂的收缩反应。在无钙溶液中或含钙溶液但加了钙离子拮抗剂尼非地平的溶液中，肺静脉的急性低氧收缩反应幅度会明显下降，提示钙离子在肺静脉收缩中发挥作用。使用钾离子通道拮抗剂四氨基吡啶会降低急性反应的基线值44%，无钙溶液和钙离子拮抗剂则会抑制这种效果，提示钾离子参与其中，其作用与钙离子相关。为进一步探讨钾离子通道在其中的作用，在体外对肺静脉平滑肌细胞电生理实验发现，电压依赖性钙通道涉及到其机制。低氧会抑制钾通道的表达和功能，提高细胞膜静息电位，从而激活电压依赖性钙通道，增加细胞内的钙离子。这一研究部分解释了急性低氧肺静脉收缩的机制。Tracey等[6]在豚鼠的分离的肺小静脉(116±2) μm，也发现了低氧和无氧状态下肺静脉的收缩，同样发现该收缩是钙依赖性的，且与PH有关。该研究把股静脉和肺静脉做比较，在低氧和无氧下，肺静脉均有持续的收缩，而股静脉却无明显的反应。肺静脉对低氧的反应是快速持续，而且在恢复常氧后，该收缩反应会很快消失。钙离子和液体的pH值对收缩反应也有影响：无钙溶液中，该反应受到抑制；增加pH值会增加收缩反应，降低pH值则降低收缩反应。体外实验部分，在猪肺静脉平滑肌细胞[5]，也发现钾通道与低氧性肺静脉平滑肌细胞的收缩有关。

一氧化氮(nitricoxide，NO)是肺动脉的重要的舒张因子，在静脉中也发挥一定作用。Zhang 等[7]报道NO和血管内皮超极化因子参与肺静脉的调节。该研究从猪提取出肺动静脉的血管条测量它们对NO刺激的收缩和舒张反应，发现NO介导的肺静脉舒张作用弱于肺动脉。分离COPD患者的手术标本的肺血管发现，中重度的COPD患者肺静脉的内皮细胞依赖性的血管舒张下降[8]。COPD患者内皮功能受损与NO和内皮超极化因子这两个途径均相关。内皮NO的释放的下降与内皮NO合成酶及其磷酸化的表达相关。在一项研究中Hillier等[9]分离了犬的肺，并给予机械通气，体外循环，并设定了不同的微血管压力：高压(16.4±2.4) mmHg和低压(7.5±2.7) mmHg。观察了<70 μm的微血管在缺氧下动静脉血管管径的变化。结果发现，不论动静脉，不论高压和低压，在低氧条件下，肺血管均明显收缩。而在低氧环境中同时吸入NO，则不再出现低氧引起的血管直径的改变。在牛分离的肺静脉的实验中，使用缓激肽可以诱导肺静脉的血管舒张，而该舒张反应可以被NO合成酶抑制剂N′-硝基-L-精氨酸完全阻断[4]。在另外一项实验中，低氧会引起肺静脉收缩，如果给予NO合成酶抑制剂N′-硝基-L-精氨酸甲酯盐酸盐后，这种低氧性肺静脉收缩反应会显著增加[10]。一项研究将怀孕的羊置于海拔3 801 m(60 mmHg)的地区110 d，也发现NO参与了肺静脉的收缩反应的调节[11]。这些实验提示，NO在低氧性静脉收缩中起副调控作用。

在羔羊的动物实验中，低氧刺激肺静脉平滑肌细胞和肺动脉平滑肌细胞的血小板活化因子合成增加[12]，而静脉细胞增高的幅度明显大于动脉细胞。这可能更利于静脉在低氧环境中维持一定的张力。

一些试验研究了与血管收缩密切相关的活性物质对肺静脉的影响，这对理解和进一步研究肺静脉在低氧中的作用有一定的意义。Rieg等[13]将雌性豚鼠的肺用切割成300 μm厚的片状，加入不同的血管活性药物孵育后1～2 d，测量血管横断面积。通过比较其面积的变化，绘制剂量反应曲线。结果发现，对肾上腺素能受体α受体激动剂的收缩作用和β受体的舒张作用，肺静脉比肺动脉的反应更明显。血管加压素和血管紧张素受体Ⅱ各自通过V1a蛋白和G蛋白偶联受体引起肺静脉的收缩，而肺动脉却对此无反应。内皮素1可以引起静脉收缩,静脉给予大鼠不同浓度的内皮素1(根据体质量分别为0.1、1、10 μg/kg)10 min后，肺部循环系统灌入甲基丙烯酸甲酯,电子显微镜扫描显示，静脉比动脉收缩更明显，随着内皮素1剂量的增加，静脉血管的管径逐渐减少[14]。Persson等[15]将新鲜分离出来的肺静脉和肺动脉给予多种活性物质观察收缩反应。去甲肾上腺素和角奎毒素引起的血管收缩在肺动脉要明显比静脉强烈。而内皮素引起的收缩在动静脉无明显变化。

2慢性低氧肺静脉重塑

异常的肺动脉收缩以及血管壁的增厚是暴露于低氧的肺的主要特征，慢性低氧也会引起肺静脉血管的改变，早在1978年，Dingemans和Wagenvoort[16]用电镜观察了暴露于低氧大鼠的肺静脉的形态学改变，为暴露于低氧的小的肺静脉的肺血管收缩提供了形态学证据。大鼠经过4日至4周的低氧后，不仅肺动脉，肺静脉上也会出现中膜肥厚。大鼠在低氧[(435±10) mmHg]2周后[17]，其肺静脉和动脉的顺应性下降。与常氧饲养的对照组相比，肺静脉的血管阻力增加了50%。肺血管收缩的病理学表象也同样可以在肺静脉见到。有学者报道了低氧后小鼠肺静脉的超微结构的变化[18]，小鼠暴露于380 mmHg高海波地区的4周后，在内皮细胞、囊泡聚集表面、内皮下的细胞，包含有肌丝和致密体的细胞显著增多，提示细胞收缩增强的一些特点也出现，如肌小节的宽度增加、膜小窝形成、糖原沉积。在这些变化可能是平滑肌细胞的对收缩的适应性反应：低氧时血流动力学变化增加代谢需求。最近也有报道，小鼠暴露于10%的低氧的7周后，动静脉均出现新生动脉肌化[19]。其他一些实验也证实低氧肺血管重塑的发生[20]。

与动物实验一致，人的标本的也发现肺静脉的重塑。很早以前，Wagenvoort和Wagenvoort[21]就报道在COPD的患者中，不仅有肺动脉的改变，而且有肺静脉的损伤，表现为中膜肥厚和动脉化和内膜平滑肌细胞向远端渗入，表明肺泡低氧不仅影响肺动脉，也影响肺静脉。Chazova等[22]收集了19例原发性PH的患者标本和7例无心肺疾病的肺组织对照，在19例患者中，除了发现动脉内膜中膜和外膜增厚以外，10例患者的直径<250 μm的肺静脉的内膜和外膜也出现增厚。

3肺静脉重塑的机制

关于低氧引起肺静脉重塑的机制的研究并不多。内皮素1 涉及到肺静脉的重塑。有学者研究了缺氧时内皮素在大鼠静脉的表达[20]：暴露于缺氧环境7 d和14 d，肺小静脉的内皮素1、内皮素转化酶、内皮素受体的表达均增加。在另一个报道中[23]，雄性大鼠置于在10%氧气中3周后分离肺血管观察动静脉对血管活性药物的反应，结果发现，与对照组比较，缺氧组内皮素1诱导的肺静脉收缩反应下降而角奎毒素诱导的肺静脉收缩反应增加。新生猪低氧暴露3 d后，肺静脉平滑肌细胞面积增加，对内皮素1的收缩反应也增加[24]。

在动脉的低氧性肺血管重塑中，使用酪氨酸激酶抑制剂可以降低PH。在肺静脉，酪氨酸通路同样涉及到低氧静脉重塑，Gao等[25]将怀孕后母羊在分为两组，一组在高海波地区饲养110 d左右，另一组置于常氧环境饲养，在胎儿接近成熟后(约140 d)，分娩提取远端肺静脉。低氧组织的酪氨酸激酶蛋白表达增加且活性增加。酪氨酸激酶蛋白Ⅱ表达下降，活性下降。离子通道在肺动脉的慢性肺血管重塑中发挥重要作用，可能在肺静脉重塑中也发挥重要作用。尚未发现低氧对肺静脉离子通道的研究的报道，然而这些与肺动脉重塑密切相关的重要的离子通道在肺静脉的表达本身就有重要意义。细胞内钙离子浓度增加是肺动脉在低氧时发生血管重塑的核心环节，钙离子通道影响细胞内钙离子浓度[26]。一共有3种钙离子通道：电压依赖型钙离子通路、储备操控性离子通路、受体操控性离子通路。与电压依赖性钙通道相关的钾离子通路 (Kv1.5和Kv2.1) 同样在肺静脉表达[27]。经典瞬间受体电位通道蛋白(transient receptor potential cation channels，TRPC)蛋白是重要的钙通道蛋白涉及储备操控性和受体操控性离子通路[28]，Wang等[29-30]发现，缺氧时肺动脉的平滑肌TRPC1、6的蛋白表达增高，储备操控性钙内流增高使得缺氧时细胞内的钙离子升高，引起血管重塑。Peng等[31]对静脉的钙通道进行了研究发现，钙离子通道相关组成蛋白TRPC也在肺静脉表达，并且也具有动脉细胞电压依赖性钙内流的储备操控性钙内流。这些在肺动脉低氧重塑发挥重要作用的离子通道在肺静脉必然会发挥重要作用。目前相关的研究仍在进行中。

4结语

总之，肺静脉对急性低氧存在着明显的收缩反应，甚至反应幅度比肺动脉还大。在慢性缺氧条件下，肺静脉同样出现血管重塑。这种对急性低氧的收缩反应和慢性低氧的血管重塑与钾通道、钙通道、pH值、NO、血小板活化因子、酪氨酸激酶及内皮素有关。全面理解低氧对肺静脉的影响尚需大量的进一步研究。对肺静脉在低氧中作用及机制的认识必将为低氧相关性心肺疾病的防治带来新的思考。例如，静脉对急性低氧刺激的收缩反应大，静脉在低氧中的肺血管阻力增加，可能与严重低氧时发生肺水肿有关。而在慢性缺氧性疾病如COPD中，肺静脉的低氧性肺血管收缩和重塑对疾病的影响也值得探讨。

参考文献

[1]Sylvester JT,Shimoda LA,Aaronson PI,etal.Hypoxic pulmonary vasoconstriction[J].Physiol Rev,2012,92(1):367-520.

[2]Raj JU,Hillyard R,Kaapa P,etal.Pulmonary arterial and venous constriction during hypoxia in 3- to 5-wk-old and adult ferrets[J].J Appl Physiol,1990,69(6):2183-2189.

[3]Zhao Y,Packer CS,Rhoades RA.Pulmonary vein contracts in response to hypoxia[J].Am J Physiol,1993,265(1 Pt 1):L87-92.

[4]Feletou M,Girard V,Canet E.Different involvement of nitric oxide in endothelium-dependent relaxation of porcine pulmonary artery and vein:influence of hypoxia[J].J Cardiovasc Pharmacol,1995,25(4):665-673.

[5]Dospinescu C,Widmer H,Rowe I,etal.Hypoxia sensitivity of a voltage-gated potassium current in porcine intrapulmonary vein smooth muscle cells[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2012,303(5):L476-486.

[6]Tracey WR,Hamilton JT,Craig ID,etal.Responses of isolated guinea pig pulmonary venules to hypoxia and anoxia[J].J Appl Physiol,1989,67(5):2147-2153.

[7]Zhang RZ,Yang Q,Yim AP,etal.Role of NO and EDHF-mediated endothelial function in the porcine pulmonary circulation:comparison between pulmonary artery and vein[J].Vascul Pharmacol,2006,44(3):183-191.

[8]Yang Q,Shigemura N,Underwood MJ,etal.NO and EDHF pathways in pulmonary arteries and veins are impaired in COPD patients[J].Vascul Pharmacol,2012,57(2/4):113-118.

[9]Hillier SC,Graham JA,Hanger CC,etal.Hypoxic vasoconstriction in pulmonary arterioles and venules[J].J Appl Physiol,1997,82(4):1084-1090.

[10]Uzun O,Demiryurek AT.Role of NO and prostaglandins in acute hypoxic vasoconstriction in sheep pulmonary veins[J].Pharmacology,2006,77(3):122-129.

[11]Xue Q,Ducsay CA,Longo LD,etal.Effect of long-term high-altitude hypoxia on fetal pulmonary vascular contractility[J].J Appl Physiol,2008,104(6):1786-1792.

[12]Ibe BO,Portugal AM,Usha Raj J.Metabolism of platelet activating factor by intrapulmonary vascular smooth muscle cells.Effect of oxygen on phospholipase A2 protein expression and activities of acetyl-CoA acetyltransferase and cholinephosphotransferase[J].Mol Genet Metab，2002,77(3):237-248.

[13]Rieg AD,Rossaint R,Uhlig S,etal.Cardiovascular agents affect the tone of pulmonary arteries and veins in precision-cut lung slices[J].PLoS One,2011,6(12):e29698.

[14]Aharinejad S,Schraufnagel DE,Miksovsky A,etal.Endothelin-1 focally constricts pulmonary veins in rats[J].J Thorac Cardiovasc Surg,1995,110(1):148-156.

[15]Persson BP,Boels PJ,Lovdahl C,etal.Endotoxin induces differentiated contractile responses in porcine pulmonary arteries and veins[J].J Vasc Res,2011,48(3):206-218.

[16]Dingemans KP,Wagenvoort CA.Pulmonary arteries and veins in experimental hypoxia.An ultrastructural study[J].Am J Pathol,1978,93(2):353-368.

[17]Jin Y,Chen B,Calvert TJ,etal.Chronic hypoxia decreases arterial and venous compliance in isolated perfused rat lungs:an effect that is reversed by exogenous L-arginine[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2013,304(2):H195-205.

[18]Migally N,Tucker A,Zambernard J.Fine structural changes in pulmonary veins of chronically hypoxic mice[J].J Submicrosc Cytol,1982,14(2):239-246.

[19]Crnkovic S,Hrzenjak A,Marsh LM,etal.Origin of neomuscularized vessels in mice exposed to chronic hypoxia[J].Respir Physiol Neurobiol,2011,179(2/3):342-345.

[20]Takahashi H,Soma S,Muramatsu M,etal.Upregulation of ET-1 and its receptors and remodeling in small pulmonary veins under hypoxic conditions[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,280(6):L1104-1114.

[21]Wagenvoort CA,Wagenvoort N.Pulmonary venous changes in chronic hypoxia[J].Virchows Arch A Pathol Anat Histol,1976,372(1):51-56.

[22]Chazova I,Loyd JE,Zhdanov VS,etal.Pulmonary artery adventitial changes and venous involvement in primary pulmonary hypertension[J].Am J Pathol,1995,146(2):389-397.

[23]Lal H,Williams KI,Woodward B.Chronic hypoxia differentially alters the responses of pulmonary arteries and veins to endothelin-1 and other agents[J].Eur J Pharmacol,1999,371(1):11-21.

[24]Schindler MB,Hislop AA,Haworth SG.Postnatal changes in pulmonary vein responses to endothelin-1 in the normal and chronically hypoxic lung[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2007,292(5):L1273-1279.

[25]Gao Y,Portugal AD,Liu J,etal.Preservation of cGMP-induced relaxation of pulmonary veins of fetal lambs exposed to chronic high altitude hypoxia:role of PKG and Rho kinase[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2008,295(5):L889-896.

[26]Kuhr FK,Smith KA,Song MY,etal.New mechanisms of pulmonary arterial hypertension:role of Ca(2)(+) signaling[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2012,302(8):H1546-1562.

[27]Michelakis ED,Weir EK,Wu X,etal.Potassium channels regulate tone in rat pulmonary veins[J].Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol,2001,280(6):L1138-1147.

[28]Fuchs B,Dietrich A,Gudermann T,etal.The role of classical transient receptor potential channels in the regulation of hypoxic pulmonary vasoconstriction[J].Adv Exp Med Biol,2010,661:187-200.

[29]Wang J,Jiang Q,Wan L,etal.Sodium tanshinone IIA sulfonate inhibits canonical transient receptor potential expression in pulmonary arterial smooth muscle from pulmonary hypertensive rats[J].Am J Respir Cell Mol Biol,2013,48(1):125-134.

[30]Wang J,Weigand L,Lu W,etal.Hypoxia inducible factor 1 mediates hypoxia-induced TRPC expression and elevated intracellular Ca2+in pulmonary arterial smooth muscle cells[J].Circ Res,2006,98(12):1528-1537.

[31]Peng G,Wang J,Lu W,etal.Isolation and primary culture of rat distal pulmonary venous smooth muscle cells[J].Hypertens Res,2010,33(4):308-313.

Hypoxia-induced Pulmonary Vein Constriction and RemodelingXULei,FUXiu-hua.(DepartmentofRespiratoryMedicine,theAffiliatedHospitalofInnerMongoliaMedicalUniversity,Hohhot010059,China)

Abstract：Pulmonary hypertension (PH) may occur as a complication of chronic obstructive pulmonary disease and progressively leads to chronic cor pulmonale.In the pulmonary vasculature,exposure to hypoxia is associated with vasoconstriction and vasculature remodeling which contributes to PH.Pulmonary vessels consist of the arteries,microvessels,and veins.In the past,pulmonary arteries attracted much attention while pulmonary veins were seen simply as conduit vessels and were overlooked.Increasing evidence indicates an important role of pulmonary vein in regulation of pulmonary circulation.Hypoxia also could cause contraction and remodeling in the pulmonary vein.

Key words：Chronic obstructive pulmonary disease； Pulmonary hypertension； Pulmonary vein

收稿日期：2014-08-11修回日期：2014-11-25编辑：相丹峰

基金项目：国家自然科学基金(81460011)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.14.031

中图分类号：R542.54

文献标识码：A

文章编号：1006-2084(2015)14-2580-03