李广生，马淑萍(天津市胸科医院，天津300222)

肺癌合并静脉血栓栓塞症的发病机制及治疗进展

李广生，马淑萍
(天津市胸科医院，天津300222)

摘要:静脉血栓栓塞症( VTE)是恶性肿瘤患者最常见的并发症之一，是导致患者死亡的重要原因之一。肺癌是常见的合并VTE的肿瘤类型，肿瘤自身因素或肺癌治疗相关因素能促进VTE的形成。故早期识别肺癌合并VTE发生的风险，采取充分的预防措施，对改善患者预后至关重要。本文就肺癌合并VTE的发生机制、治疗措施的研究进展进行综述。

关键词:肺肿瘤;静脉血栓栓塞症;发生机制;治疗措施

静脉血栓栓塞症( VTE)是恶性肿瘤疾病进展的自然病程及抗肿瘤治疗过程中的常见并发症之一，是导致患者死亡的重要原因之一［1］。VTE包括肺血栓栓塞( PE)、深静脉栓塞( DVT)和游走性栓塞性浅静脉炎，有研究表明，其在恶性肿瘤中的发生率为4%～20%［2］，在肺癌患者中常见。近年来国内外有不少关于肺癌合并VTE的发生机制和治疗进展的研究［3～5］。本文就其发生机制、治疗措施的研究进展进行综述，以期帮助识别可能并发VTE的高危患者，有助于早期诊断及预防。

1　肺癌合并VTE的发生机制

1.1肿瘤促凝①肿瘤细胞释放癌性促凝物质( CP) : CP主要包括组织因子( TF)、半胱氨酸蛋白酶及黏蛋白。Noble等［6］研究发现，CP在肺癌、结肠癌和乳腺癌等多种癌细胞的浸润液中被检出，约有85%肿瘤患者CP升高，表明CP 与血栓栓塞密切

相关。TF是凝血级联反应的始动因子，可与血浆中凝血因子Ⅶ结合，激活凝血因子Ⅸ、Ⅹ，启动内外源性凝血途径。生理状态下，内皮细胞不表达TF，TF仅存在于血管外细胞，且活性较弱。当机体处于肿瘤或炎症刺激、炎症因子刺激下，TF可在血管内皮细胞表面大量表达，单核-巨噬细胞受到肿瘤细胞的刺激也可释放TF［7］，导致血液高凝状态。另外，TF能直接或间接激活单核细胞系统和白细胞，释放蛋白酶和氧自由基，造成血管内皮细胞损伤，进而激活内外源性凝血途径和血栓形成。半胱氨酸蛋白酶和黏蛋白也可直接激活凝血因子Ⅹ启动凝血途径。②肿瘤细胞对纤溶及抗凝系统的影响:血栓的形成与纤溶抑制有关，肿瘤细胞可表达纤溶系统所需的全部蛋白，如组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶型纤溶酶原激活剂、纤溶酶原激活物抑制剂1( PAI1)等，进而改变机体纤溶、抗凝系统，造成纤溶功能受到抑制，凝血活性增强，导致血栓形成。Prandoni等［7］研究表明，许多肿瘤细胞PAI1存在高表达，纤溶产物如血管抑素等可以抑制肿瘤的血管生成，故高表达的PAI1通过负调控血管抑素的生成而促进细胞激活、肿瘤血管生成，促进肿瘤转移。

1.2炎症因子刺激一些免疫细胞(如巨噬细胞、单核细胞和淋巴细胞)在肺癌细胞免疫抗原反应刺激下产生IL-1、TNF-α等细胞因子，这些因子可引起TF或PAI1增多，蛋白S、蛋白C活性降低，机体出现高凝血状态，继而促进血栓形成及肿瘤进展。研究显示，人纤维介素可以通过IL-2、IFN-γ促进肿瘤的高凝血状态以及肿瘤的转移［8］。机体的高凝状态使VEGF的表达上调，促进肿瘤的生长。Matsuyama等［9］研究表明，VEGF的表达水平、机体的高凝状态、肺癌的进展，三者互呈正相关。

1.3肿瘤相关治疗恶性肿瘤的主要治疗手段有外科手术、放化疗及靶向药物治疗，而手术、化疗均与肿瘤患者的血栓形成密切相关［10，11］。手术可直接损伤血管内皮，使血管内皮下胶原暴露，导致血液高凝。研究发现，肺癌患者术后发生VTE的风险是肺部良性病变术后的3倍，行肺全切术后的肺癌患者，术后7 d是发生VTE的高峰期。另外，术后患者长期卧床、活动受限，血液循环瘀滞，进一步加重血液高凝。

肺癌患者因化疗及营养支持治疗，常需中心静脉置管。研究表明，经外周静脉穿刺中心静脉置管后血栓发生率为38%，血栓的反复发生与损伤血管内皮、静脉血液淤滞相关。化疗一方面可改变凝血因子和自然抗凝物的水平，下调内源性抗凝物的水平，降低纤溶活性;另一方面可直接损伤内皮细胞，促进VTE的发生［12］。研究表明，接受化疗的肿瘤患者发生血栓事件的相对危险度高于未接受化疗的肿瘤患者［11］，说明化疗与血栓形成有关。不论是在非小细胞肺癌的早期还是进展期，接受化疗患者发生VTE的风险比未接受化疗患者高［3］。含铂类的化疗药物可直接损伤血管内皮细胞，激活机体凝血机制;某些化疗药物使机体蛋白S、蛋白C、抗凝血酶Ⅲ等抗凝物质减少。一项回顾性研究发现，使用吉西他滨的患者血栓发生率为8.1%，使用铂类化疗药物的患者血栓发生率为7%，而吉西他滨联合铂类化疗的患者血栓发生率为10.2%［13］。而且在一些新的抗血管生成药物如贝伐单抗应用过程中发现，VTE的发生率增加;对应用贝伐单抗治疗肺癌的Meta分析发现，贝伐单抗在治疗非小细胞肺癌患者中发生VTE的风险更高［14］。

1.4患者个体差异Lin等［15］回顾性研究发现，年龄与VTE的发生呈正相关，即年龄越大，VTE发生率越高;而另一项关于肺癌的大型研究发现，45岁以下为肺癌患者合并VTE的高发年龄，随着年龄增长发病率降低。这提示在老年患者中，某些因素(如肿瘤生物学、化疗药物的使用、是否采取治疗等)可能干扰了年龄对于VTE发生率的独立影响［5］。不同种族的肺癌患者VTE的发生率也不同，如Lee等［5］研究发现，亚裔美国人的肺癌患者VTE的发生率明显低于白种人［5］。另外，长期卧床、肥胖、既往血栓事件也会引起血液淤滞，进而增加肺癌患者VTE的发生率［1］。

2　肺癌合并VTE的治疗

目前，关于肿瘤合并VTE的治疗尚无标准治疗方案，基本治疗包括溶栓疗法和抗凝疗法。一般认为，合并恶性肿瘤的VTE患者不主张全身溶栓疗法，除非新发巨大的静脉血栓或急性大面积肺栓塞者。肺癌患者合并VTE确诊后，若无抗凝禁忌，应立即开始抗凝治疗，能够有效防止血栓的再形成，同时能启动纤溶机制溶解已经形成的血栓。

2.1药物治疗目前临床常用抗凝药物是肝素( UFH)、低分子肝素( LMWH)、华法令。UFH通过激活抗凝血酶Ⅲ( AT-Ⅲ)进而影响凝血因子发挥抗凝血作用，由于UFH对Ⅱa及Ⅹa因子的抑制作用均等，导致抗凝出血风险加大; LMWH主要通过AT-Ⅲ及其复合物结合，加强对Ⅹa因子及凝血酶的抑制作用，其抗Ⅹa因子的活性与UFH相等，但抗Ⅱa因子的作用明显减弱，出血风险明显降低; LMWH可促进组织型纤维蛋白溶解酶激活物的释放，发挥

纤溶作用，并能保护血管内皮，增强抗血栓作用;此外，LMWH还可活化纤维蛋白酶原前活化因子，促进纤维蛋白原和纤维蛋白的分解，发挥抗血栓作用;华法林为口服制剂，通过抑制依赖维生素K合成的凝血因子发挥抗凝作用，给药初期机体有暂时性的高凝倾向，故需与肝素类物质合用，作为LMWH抗凝治疗的序贯治疗。

已发生VTE的癌症患者应使用LMWH 5～10 d作为起始治疗［16］;长期抗凝治疗LMWH至少应用6个月。如果不能应用LMWH，可应用华法林长期治疗，使国际标准化比值达到2～3; 6个月后对于有转移或接受化疗的活动期癌症患者应给予抗凝治疗。有研究表明，对于给予LMWH或华法令治疗的恶性肿瘤并发VTE的患者进行随访，发现应用LMWH治疗的患者VTE的复发率明显降低，两组患者在出血风险方面无明显差异［17］。我国最新制定的《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南》中建议，伴有癌症并首次发生DVT的患者，应采用LMWH 3～6个月后，长期使用维生素K拮抗剂;建议对反复发病的DVT患者长期抗凝并定期进行风险效益评估。

2.2腔静脉滤器的应用腔静脉滤器可以有效预防致死性肺栓塞的发生。2012年美国胸科医师协会指南指出，对有抗凝禁忌的急性下肢近端深静脉血栓形成患者建议使用腔静脉滤器。我国制定的指南［18］推荐，对于近端漂浮血栓、存在高风险的肺栓塞以及行取栓或导管溶栓的患者可以使用下腔静脉滤器。美国国立综合癌症网络推荐腔静脉滤器的植入仅适用于有抗凝禁忌证或尽管经过长期LMWH治疗仍反复发生VTE的肿瘤患者。

肺癌合并VTE不仅增加了治疗难度，还降低患者生活质量、缩短其生存期。虽然目前关于肺癌合并VTE的发病机制及治疗措施的研究已经取得了较大进展，但对其发生的早期预测指标还有待于临床进一步深入研究。

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·经验交流·

收稿日期:( 2015-03-15)

文章编号:1002-266X( 2015) 29-0103-03

文献标志码:A

中图分类号:R734.2

doi:10.3969/j.issn.1002-266X.2015.29.043