王大志 陈 娜 郭成业※ 魏 荣 韩淑红 潘乃群

肺癌是癌症死亡的主要原因之一随着新药的不断出现，非小细胞肺癌的治疗效果得到大幅度提高，以抗肿瘤药物为主的综合治疗在晚期NSCLC治疗中占有重要地位［1］。表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，目前越来越引起临床的重视。而随着社会人口老龄化和肺癌发病率的增加，老年患者日益增多，但该类药物在这一人群中广泛应用还存在很多不确定因素，急需开展这方面的研究。为进一步明确临床相关因素对NSCLC疗效的影响，本课题通过对98例老年患者，进行临床疗效研究，分析总结了影响表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的临床相关因素。

1.一般资料

1.1 病例情况 收集2007～2011年青岛市市立医院、青岛市肿瘤医院和中国人民解放军401医院住院，均有组织学和细胞学确诊的晚期Ⅲ或Ⅳ期非小细胞肺癌，但无法取得肿瘤病理组织标本进行基因检测的患者;预计生存期大于2个月;根据入选标准，最后完成入组并最终完成随访的老年肺癌患者98例。

1.2 入选标准 病理组织或细胞学证实的非小细胞肺癌，但无法取得肿瘤病理组织标本进行基因检测的患者。不适合手术或放疗的初治的ⅢBⅣ期患者;男性和女性患者，年龄＞60岁;至少有一处可测量肿块(长径大于1.5cm，短径大于1.0cm);ECOG＜2分，无药物治疗禁忌症，并签署知情同意书。

1.3 病例排除标准 曾有针对本次肿瘤的化放疗史;研究过程中可能需要接受其他抗肿瘤治疗或者手术治疗;在进行开始治疗之前1月内曾经接受过其他药物或试验性医疗器械。对本实验药物的任何组分物质有过敏史。

2.治疗方法

所有患者均吉非替尼或厄罗替尼治疗。

具体治疗方法为，服用吉非替尼的为:吉非替尼250mg口服，每天1次，每28天重复。服用厄罗替尼为:厄罗替尼150mg口服，每天1次，每28天重复。以上药物均直到病情进展或出现不可耐受毒副作用为止，用药时间＞30天，可评估疗效，有生存随访。

3.疗效评价及生存随访

3.1 疗效评价及生存随访方法 将化疗前胸部CT与完成2周期治疗方案后第3疗程开始前所行胸部CT比较，根据实体瘤RECIST评价标准评价疗效，通过治疗后目标病灶缩小或增大的比例及非目标病灶的变化来评价疗效。

课题通过对2007～2011年青岛市市立医院、青岛市肿瘤医院和中国人民解放军401医院的98例老年进展期NSCLC患者(均为无法取得肿瘤标本进行基因突变检测患者)，通过临床病例随访研究，观察1年、2年和3年总生存率，总结临床及病理因素对患者疗效及预后的影响。生存期从治疗开始之日起计算止日期为死亡日或末次随访日，随访截止日期为2012年12月。随访时仍存活的病例、失访病例和非肿瘤死亡病例做统计学分析按截尾数据处理。

3.2 RECIST评价标准 根据实体瘤(RECIST)评价标准评价疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)。以CR+PR计算有效率(RR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒副反应按WHO标准分为0～Ⅵ度。生活质量以治疗前、后KPS评分增高≥10分为改善，降低≥10分为恶化，无变化为稳定。

4.统计学方法

对年龄、性别、吸烟、发热、消瘦、一般状态(PS评分)、T分期、N分期、M分期、TNM分期、锁骨上淋巴结转移、纵膈淋巴结转移、骨转移、胸膜转移、心包转移、病理类型、初治、手术、放疗等因素进行数据汇总，应用multinomal logistic regression程序进行似然比卡方检验比较各组单因素有无差别，应用logitic回归进行多因素析。

具体进行Logistic回归分析时，为了更好地分析基本情况和药物情况对因变量Y的影响，将自变向量X分为两组BOCK1=(X1，X2…)和 BOCK2=(X5，X6，X7，X8，X9，…)。进行分析时分为两大步，第一步将BOCK1的自变向量进行分析，第二步在第一步的基础上加入BOCK2的自变向量进行分析，得出最后结论。两组均采取各自变量逐步向前法(LR)，变量全部根据比分检验的概率大小依次进入方程，剔除变量的依据为偏似然比检验结果。同时应当有:Pa+Pb+Pc=1，可以看出Y=a成了b和c的共同参照组，如果希望比较b和c，则直接将Logit Pb和Logit Pc相减即可得到相应函数。广义Logit模型的拟合可以通过SPSS中multinomal logistic过程实现。应用Wald检验得到引入模型的变量及常数项系数值(B)及相关数据，把三组数据(PR、SD、PD)经过Multinomal logistic过程构建2个logit模型，并对回归结果行拟合优度检验，评价总模型有无意义。设定进入方程的标准为得分统计量的概率P＜0.05，剔除标准为P＞0.10，分类割点值为0.5，最大迭代次数为20，回归系数β的指数的可信区间CI为95%。具体计算与参数统计和模型检验由DPSsoftware进行。具体每个变量赋值见表1。

表1 每位病例赋值表

统计软件为DPSsoftware软件包，采用Kaplan-Meier法计算生存率及绘制生存曲线，预后价值判断采用Log-rank检验，单因素分析有统计学意义的因素采用Cox比例风险模型进行多因素生存分析。所有分析结果均以P＜0.05为差异有统计学意义。影响预后的多因素分析中有统计学意义的影响因素进一步行Cox比例风险模型多因素生存分析，采用Conditionforward法分析各因素对患者预后的影响。对分类变量均选择Indicator方式，

5.结果

5.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的分层分析 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的分层分析显示，对于治疗的有效率方面结果如下:性别、吸烟、一般状态(PS评分)、骨转移、胸膜转移、心包转移、脑转移、病理类型、等因素进行分层分析，其中性别因素的P=0.0056，具有统计学差异;吸烟因素的P=0.024，具有统计学差异;病理类型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.003，具有统计学差异。其余如是否有骨转移、胸膜转移、心包转移和脑转移等因素的均P＞0.05，疗效的差异无统计学意义。详见表2。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的分层分析显示，对于治疗的疾病控制率方面结果如下:性别、吸烟、一般状态(PS评分)、骨转移、胸膜转移、心包转移、脑转移、病理类型、等因素进行分层分析，其中性别因素的P=0.021，具有统计学差异;吸烟因素的P=0.031，具有统计学差异;病理类型(腺癌或非腺癌)的因素的P=0.002，具有统计学差异;是否有脑转移因素的P=0.001，具有统计学差异。其余如是否有骨转移、胸膜转移、心包转移等因素的均P＞0.05，疾病控制率的差异无统计学意义。对于患者是否有脑转移虽然在有效率方面没有差异，但是在疾病控制率方面，显示出有统计学差异。详见表2。

表2 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗疗效的分层分析

5.2 影响表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的LOFISTIC多因素分析 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的多元Logistic回归分析显示，对于治疗的客观有效率方面结果如下:结果显示性别因素的OR值为2.01，95%CI为1.413～3.829，P=0.001;病理类型 OR 值为 3.82，95%CI为1.521～15.212，P=0.019;吸烟因素的 OR 值为 2.12，95%CI为1.382～4.121，P=0.001。其余因素均P＞0.05，未纳入最后分析结果。详见表3。

表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的多元Logistic回归分析显示，对于治疗的疾病控制率方面结果如下:结果显示性别因素的OR值为1.78，95%CI为1.112～3.622，P=0.001;病理类型OR 值为2.13，95%CI为1.421～13.753，P=0.021;吸烟因素的OR值为2.42，95%CI为1.322～4.231，P=0.001;是否有脑转移因素的 OR值为3.67，95%CI为1.467～5.423，P=0.001;其余因素均 P ＞0.05，未纳入最后分析结果。详见表4。

表3 客观有效率(RR)的logistic多因素回归分析

表4 疾病控制率(DCR)的logistic多因素回归分析

5.3 多因素生存分析结果 影响预后的多因素分析中有统计学意义的影响因素进一步行Cox比例风险模型多因素生存分析，采用Condition-forward法分析各因素对患者预后的影响。对分类变量均选择Indicator方式，在多因素回归分析中，各影响因素下不同层次的分类变量均以最后一类作为参照分类，见表5。

表5 影响98例晚期NSCLC预后的多因素生存分析

多因素分析结果显示:患者的性别(P=0.000)、吸烟因素(P=0.001)、近期疗效(P=0.002)、PS 评分(P=0.003)、病理因素(P=0.006)均为老年晚期NSCLC的临床预后因素;而其他因素的影响未显出独立的预后价值(P＞0.05)，统计学软件自动将这些因素排除未进一步对其进行分析;从相对危险度(RR)值可以看出:男性患者死亡风险是女性的2.143倍;吸烟患者的死亡风险相比非吸烟患者的死亡风险高2.761倍;近期疗效差的患者的风险为近期疗效好的患者的2.158倍;病理为肺腺癌的患者其风险为腺癌患者的2.269倍。说明晚期NSCLC患者中女性、不吸烟、近期疗效好、PS＞2分以及为腺癌的患者，其死亡风险更小。

6.讨论

原发性支气管肺癌是一种恶性程度极高、且容易发生局部复发和远处转移的恶性肿瘤，而晚期SCLC(UICC肺癌分期中ⅢA、ⅢB及Ⅳ期)约占NSCLC总数的2/3，且目前虽着老龄化进展，老年患者越来越多［2，3］。老年人药物代谢动力学特点是:药物吸收减慢，作用强度下降;药物代谢减慢，半衰期延长;药物排泄下降，毒性易蓄积药物;分布改变，水溶性药物毒性增强［4］。因而对于老年患者，主张单药治疗。分子靶向药物的特点符合老年患者的用药原则，本课题通过对98例进展期NSCLC临床病例的短期临床疗效进行前瞻性临床研究。有国外研究结果显示男性、老年患者的生存率低于女性和年轻患者，差异有统计学意义(P＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌较多、分期较早、患者更年轻、对新辅助化疗更敏感［5，6］。本研究经多因素分析均显示性别差异对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的影响有显著差异性(P＜0.05)，故性别影响表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的疗效，进而可能对预后有影响。本研究经分成分析及LOGISTIC多因素分析均显示是否吸烟对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的影响有显著差异性(P＜0.05)。因此，我们认为吸烟因素会影响治疗方案的疗效。

本研究课题组研究发现，对于TKI药物的客观有效率来说分层分析和LOGISTIC多因素分析均显示脑、胸膜、骨及心包转移则不是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的临床因素;但是对于TKI治疗的疾病控制率来说脑转移在分层分析和LOGISTIC多因素分析均显示脑转移是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的临床因素，而胸膜、骨及心包转移则不是。病理类型对传统的化疗预后的影响在多因素分析中证实，腺癌预后较差与其易向淋巴道和血道转移有关，但鳞癌、腺癌与其他病理类型的NSCLC的生存率比较差异无统计学意义(P＞0.05)。但是本研究结果表明，经分层分析，及多因素分析均显示病理类型对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疗效的影响有显著差异性(P＜0.05)。因此，根据本研究结果，我们认为组织病理类型是影响含TKI方案疗效的临床因素。

研究数据显示PS评分＞2的NSCLC患者生存时间更长，预后更好。分析原因可能是PS评分高的患者自身免疫能力较好并能够接受更为积极的治疗手段。性别是否为NSCLC的预后因素，有不同意见的报道。Hanagiri［7］对713例手术切除的患者进行相关分析，发现性别不是肿瘤特异性生存的显著预后因素。有国外研究结果显示男性、老年患者的生存率低于女性和年轻患者，差异有统计学意义(P＜0.05)，分析原因可能是女性患者中腺癌较多、分期较早、患者更年轻、对新辅助化疗更敏感。本研究统计学数据显示腺癌和非腺癌病理类型患者的中位生存期和生存率有差异。ANITA［8］研究也认为组织学类型对预后有影响，生存率产生差异的原因可能是NSCLC组织学成分的多样性及生物学行为的多样性所致。

吉非替尼通过表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，能有效的阻止细胞的增殖信号传导，从而抑制瘤细胞的分裂和增殖，是治疗晚期非小细胞肺癌很有效的分子靶向治疗药物［9］。厄洛替尼能抑制与表皮生长因子受体(EGFR)相关的细胞内酪氨酸激酶的磷酸化。对其他酪氨酸激酶受体是否有特异性抑制作用尚未完全明确。EGFR表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。厄洛替尼能有效的阻止细胞的增殖信号传导，从而抑制瘤细胞的分裂和增殖，是治疗晚期非小细胞肺癌很有效的分子靶向治疗药物［10］。本次研究显示对于同是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼和厄罗替尼，对于晚期老年NSCLC，在客观有效率和疾病控制率方面均没有显著性差异。本次研究还显示对于同是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼和厄罗替尼，对于晚期老年NSCLC，在生存期的亚层分析上，两种药物没有显著性差异。

4.结论

晚期老年NSCLC的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂客观有效率与性别、病理类型、吸烟情况有关。而晚期老年NSCLC的表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂疾病控制率与性别、病理类型、吸烟情况、是否脑转移等因素有关。本次研究发现对于同是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼和厄罗替尼，对于晚期老年NSCLC，在客观有效率和疾病控制率方面均没有显著性差异。男性患者死亡风险比女性高;吸烟患者的死亡风险比非吸烟患者高;近期疗效差的患者的风险比近期疗效好的患者高;病理为肺腺癌的患者其风险比腺癌患者高。说明晚期NSCLC患者中女性、不吸烟、近期疗效好、PS＞2分以及为腺癌的患者，其死亡风险更小。本次研究还发现对于同是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的吉非替尼和厄罗替尼，对于晚期老年NSCLC，在生存期方面没有显著性差异。

1 Hirsch L，Etienne-Grimaldi M c，Fischel JL，etal.Pharmacological background of outcome with gefinitinib in a phaseⅢplacebo-controlled study in advanced non-small-cell lung cancer［J］．J Clin Oncol，2006，24:5034－5042．

2 Kris MG，Natale RB，etal Efficacy of erlotinib，an inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase，in symptomatic patients with nonsmall cell lung cancer:a randomized trial［J］．JAMA，2003，290:2149－2158．

3 赵云芳，胡雪君，刘云鹏，等.厄罗替尼对晚期非小细胞肺癌的疗效和毒副作用的分析［J］．中华肿瘤防治杂志，2004，26:41－44．

4 韩宝惠.肺癌分子靶向治疗现状与挑战［J］．中华结核和呼吸杂志，2007，30(2):83－86．

5 Shepherd FA，Rodrigues Pereira J，Ciuleanu T，etal.Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer［J］．N Engl JMed，2005，353:123－132．

6 孙燕，石元凯.临床肿瘤内科手册［M］．第五版.北京:人民卫生出版社，2009．

7 Fukuoka M，Wu YL，Thong prasert S，etal.Biomarker Analyses and Final Overall SurvivalResultsFrom a Phase III，Randomized，Open-Label，First-Line Study of Gefitinib Versus Carboplatin/Paclitaxel in Clinically Selected Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer in Asia(IPASS)［J］．JClin Oncol，2011，29(21):2866－2874．

8 Neal JW，Sequist LV.First-line use of EGFR tyrosine kinase inhibitors in patients with NSCLC containing EGFR mutations［J］．Clin Adv Hematol Oncol，2010，8(2):119－126．

9 Thatcher N Gifitinib plus best supportive care in previously treated patients with refectory advanced non-small-cell lung cancer;result from a randomized，place-controlled，multicenter study［J］．Lancet，2005，366:1527－1537.

10 Herbst RS Dose-comparative monotherapy trails of ZD1839 in previously treated non-small cell lung cancer patients［J］．Semin Oncol，2003，30:30－38.