杨琳 施慎逊 陈剑华 徐一峰

·论著·

氯氮平治疗精神分裂症引发代谢综合征危险因素研究*

杨琳1，2施慎逊1，2陈剑华1徐一峰1，2

目的探讨氯氮平治疗的精神分裂症患者发生代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的危险因素。方法入组单一使用氯氮平治疗的精神分裂症患者108例，收集患者的年龄、性别、吸烟情况、代谢疾病家族史、服药时间、服药剂量、体质量指数(BMI)、腰围、血压、阳性和阴性综合征量表(PANSS)评分、空腹血糖、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白。以是否发生MS分为两组，分析组间代谢相关因素的差异，并进行Logostic回归分析。结果

MS组的腰围、TG、空腹血糖、收缩压、舒张压高于非MS组(P＜0.05);MS组的年龄、吸烟史、TC、服用氯氮平时间、BMI高于非MS组(P＜0.05)。而MS组的PANSS量表总分低于非MS组(P＜0.05);经Logistic回归分析筛选，年龄(P= 0.008)、腰围(P=0.002)及PANSS总分(P=0.011)进入回归方程。结论氯氮平治疗发生MS的精神分裂症患者，具有更高的年龄、吸烟比率、腰围、服药时间、BMI、空腹血糖、血压、甘油三酯及胆固醇水平，但精神症状评分较低。发生MS的独立危险因素为:高龄、腰围增加、精神症状评分较轻。

精神分裂症氯氮平代谢综合征危险因素

氯氮平是非典型抗精神病药物，属于二苯氧氮平类药物，是继氯丙嗪之后最具有影响力的抗精神病药物之一，对难治性精神分裂症的有效率达30%～60%［1～3］。但研究发现服用氯氮平代谢综合征(metabolic syndrome，MS)的发生率可达28.2%［4］。代谢综合征包括糖耐量减低、糖尿病、中心性肥胖(腹型肥胖)、脂代谢异常、高血压［5，6］。MS患者心脑血管事件的患病率及死亡风险是无MS患者的2～3倍［7，8］，目前抗精神病药物引起药源性代谢综合征备受重视［4］。本研究使用多因素分析方法，旨在探讨氯氮平治疗精神分裂症患者引发代谢综合征的危险因素，为临床使用氯氮平的风险－利益决策提供一定依据。

1 对象与方法

1.1 对象样本选自2011年2月～2012年9月在上海市精神卫生中心、上海市民政第一精神病院、上海市民政第三精神病院、上海市长宁区精神卫生中心门诊及住院的精神分裂症患者。入组标准:(1)符合美国精神疾病诊断与统计手册第4版(DSM－IV)精神分裂症的诊断标准;(2)年龄18～65岁，性别不限，汉族;(3)单用氯氮平;(4)患者和家属签署知情同意书。排除标准:(1)合并严重躯体疾病患者;(2)使用氯氮平前已有2型糖尿病史、高血脂及高血压等代谢综合征相关组分异常史;(3)其他抗精神病药物联合治疗者;(4)有精神活性物质滥用史。共入组108例，其中男55例，女53例;年龄(39.2±9.6)岁;文化程度:文盲2例，小学5例，初中74例，高中及以上27例;婚姻状况:已婚85例，未婚15例，离婚7例，再婚1例。

1.2 方法

1.2.1 样本入组从各医院门诊部和住院部，通过SCID结构式访谈入组108例符合入组标准的精神分裂症患者，详细告知研究相关事宜，患者或家属签署知情同意书。

1.2.2 资料收集一般资料(姓名、性别、年龄、教育程度、吸烟史、婚姻状况)、病史(起病年龄、吸烟情况、代谢综合征家族史)、用药史(服药剂量、服药时间、其他药物使用情况)，测量患者血压、身高、体质量、腰围;使用阳性和阴性综合征量表(PANSS)评定精神症状。采集血样本:采集清晨空腹肘静脉血液5 ml，离心后取血清，低温保存采用全自动生化分析仪进行空腹血糖、空腹血脂(甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)检测。

1.2.3 评定标准依据中国成人的代谢综合征诊断标准［9］具备以下3项或更多诊断为代谢综合征:(1)腹部肥胖:腰围男性＞90 cm，女性＞85 cm;(2)血TG≥1.7 mmol/L(150 mg/dl);(3)血HDL－C＜1.04 mmol/L(40 mg/dl);(4)血压≥130/85 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa);(5)空腹血糖≥6.1 mmol/L(110 mg/dl)或糖负荷后2 h血糖≥7.8 mmol/L(140 mg/ dl)或有糖尿病史。疾病严重程度使用PANSS量表进行症状评定。所有研究人员进行诊断工具以及症状评估工具的统一培训。

1.2.4 数据分析统计分析采用SPSS19.0统计软件包，所有样本以MS诊断标准分为MS组及非MS组。对符合正态分布的计量资料采用独立样本t检验;不符合正态性分布的采用秩和检验。组间率的比较采用卡方检验。以是否有代谢综合征为因变量，其他因素为自变量采用二元Logistic回归模型分析代谢综合征的独立危险因素。

2 结果

2.1 两组MS诊断标准各指标比较入组108例精神分裂症患者，符合MS诊断标准者36例，非MS组72例。MS组的腰围、甘油三酯(TG)、空腹血糖、收缩压、舒张压明显高于非MS组，差异有统计学意义(P＜0.05);两组的高密度脂蛋白(HDL)差异无统计学意义(P＞0.05)。见表1。

表1 两组MS诊断标准各指标比较(±s)

表1 两组MS诊断标准各指标比较(±s)

项目非MS组(n=72) MS组(n=36)t值P值腰围(cm) 78.52±5.0981.83±6.08－2.800.007 71.90±5.8094.80±11.39－13.860.000空腹血糖(mmol/L)4.86±0.695.76±0.94－5.600.000 TG(mmol/L)1.18±0.432.16±0.93－7.390.000 HDL(mmol/L)1.12±0.271.10±0.230.330.738收缩压(mm Hg)123.68±7.69130.94±7.74－4.600.000舒张压(mm Hg)

2.2 两组其他代谢相关因素比较MS组的年龄、吸烟史、胆固醇(TC)、服用氯氮平时间、体质量指数(BMI)高于非MS组，差异有统计学意义(P＜0.05)。而MS组的PANSS量表总分低于非MS组，差异有统计学意义(P＜0.05)。两组间性别、代谢家族史、氯氮平用药剂量及低密度脂蛋白(LDL)差异均无统计学意义(P＞0.05)。见表2。

2.3MS各因素回归分析以是否有MS为因变量，其他所有相关变量作为自变量进入，建立二项Logistic回归模型，经Logistic回归分析筛选，年龄、腰围及PANSS总分三个指标进入回归方程。见表3。

3 讨论

非典型抗精神病药(atypical antipsychotics，AAPs)是目前治疗精神分裂症的主要手段，但研究发现这类药物会增加患者代谢综合征的发生率，是心脑血管疾病的危险因素［10～12］。由此增加患者经济及心理负担、依从性降低、增加治疗难度［13］。而众多研究表明AAPs中氯氮平对代谢的不良反应最显著［4，14～16］。而氯氮平作为第二代抗精神病药物的原型，它的二次上市激发了对AAPs的研发如:利培酮、奥氮平。氯氮平不仅对精神分裂症患者阳性症状有效，而且对焦虑、情感症状，敌对行为，阴性症状以及认知损害具有改善作用;是目前唯一被美国食品药物管理局(FDA)批准预防精神分裂症自杀风险的药物。氯氮平在治疗精神分裂症中具有重要地位［1，3］。所以，氯氮平显著的疗效及其代谢风险常常困扰临床决策，急需探索与代谢相关危险因素，为早期预防及干预提供方向，为权衡临床用药提供一定指导。

表2 两组其他代谢相关因素比较

表3MS危险因素Logistic回归分析

本研究发现，在组间MS诊断指标各组分比较中，腰围、血压、血糖及血脂有显著性差异。在组间其他与代谢相关因素的比较中显示:与非MS组比较，MS组患者的年龄更高，吸烟的比例更高，BMI更高，氯氮平使用的时间更长，而服用氯氮平的剂量大小与代谢不良反应的关联不大，PANSS量表总分比较则显示这些患者的症状更轻微。这些结果也与国内外相关研究相

似［17～19］。

研究数据经Logtic回归分析后，筛选出MS三个独立危险因素:年龄、腰围及PANSS量表总分。进一步提示我们在临床治疗精神分裂症患者中，那些年龄偏大，腰围增长明显，精神症状评分低的患者更易出现MS。这与其他研究结果一致。有研究表明，随着年龄的增长，体内的自我调节机制减弱，更易受到药物等影响致使代谢机能紊乱［20，21］。Henderson等［22］研究表明，腰围是评估氯氮平治疗的引起的胰岛素抵抗独立的最佳的体外测量方法。Procyshyn等［5］研究表明，氯氮平治疗PANSS减分率与患者脂代谢异常有关联。氯氮平作用于多受体而具有显著的抗精神病作用，其对代谢的不良反应可能也与药物对5－HT、儿茶酚胺、组织胺、多巴胺、γ－氨基丁酸、瘦素、脂联素及固醇调节元件结合蛋白(SREBP)等多方面作用有关［23，24］。

所以，在氯氮平治疗中，尤其要关注具有高龄，腰围增长明显，精神症状相对轻微的患者，定期检测体质量、腰围、代谢生化指标，早期宣教饮食控制及锻炼。临床治疗时，需慎重权衡治疗的利弊，谨慎选择及适时调整药物。

目前，氯氮平所致的MS日益受到重视，但氯氮平的临床疗效无可争议，值得我们深入研究。而本研究仅为横断面研究，样本数较小，部分病例在使用氯氮平治疗前有其他抗精神病药物使用史的混杂因素;进一步明确各危险因素与MS的相关性，需要前瞻性、大样本、长期随访、随机对照设计的研究，更好地为临床决策及早期干预增加循证学依据。

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(修回日期:2013－12－26)

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《精神医学杂志》编辑部

Risk factors of metabolic syndrome in schizophrenic patients treated with clozapine．

YANG Lin，SHI Shenxun，CHENJianhua，et al． Shanghai Mental Health Center，Shanghai Jiao Tong University School of Medicine，Shanghai 200030，China

ObjectiveTo explore the risk factors of metabolic syndrome ( MS) in schizophrenic patients treated withclozapine.Methods108 schizophrenic patients treated with clozapine monotherapy were investigated to obtain their clinicalinformations，which included age，gender，smoking status，family history of MS，course of clozapine treatment，dosage ofclozapine，body mass index ( BMI) ，waist circumference，blood pressure，score of Positive and Negative Syndrome Scale( PANSS) ，fasting blood glucose，level of total cholesterol，level of triglycerides，level of high － density lipoprotein ( HDL) andlow － density lipoprotein ( LDL) . All patients were divided into MS group and non － MS group according to the diagnostic criteriaof MS. All the variables associated with MS were compared between the two groups and then were analysed by using logisticregression analysis.ResultsWaist circumference，systolic pressure，diastolic pressure，level of fasting blood glucose andtriglycerides in MS group were significantly higher than those in non － MS group ( P ＜ 0. 05) . Age，smoking status，level of totalcholesterol，course of clozapine treatment，BMI in MS group were significantly higher than those in non－MS group ( P ＜ 0. 05) .Score of PANSS in MS group was significantly lower than that in non－MS group ( P ＜ 0. 05 ) . Age ( P = 0. 008 ) ，waistcircumference ( P = 0. 002 ) and score of PANSS ( P = 0. 011 ) entered the logistic regression equation.ConclusionSchizophrenic patients with MS resulted from clozapine treatment tend to have advanced age，high smoking rate，increased waistcircumference，long course of clozapine treatment，high BMI，high blood pressure，high level of fasting blood glucose，highcholesterol，high triglyceride，but low score of PANSS. The independent risk factors of MS in schizophrenic patients consist ofadvanced age，increased waist circumference and low score of PANSS.

Schizophrenia Clozapine Metabolic syndrome Risk factors

R749.3

A

1009－7201(2014)－02－0081－04

10.3969/j.issn.1009－7201.2014.02.001

2013－12－13)

国家自然科学基金面上项目(编号:81171271);上海市科委自然基金项目(编号:11ZR1431300);国家临床重点专科－上海市精神卫生中心(编号:卫生部医政司2011－873);上海市卫生和计划生育委员会青年科研项目(编号:2013Y82)，上海市精神卫生中心院级课题(编号:2012－YJ－08)

1.200030，上海交通大学医学院附属精神卫生中心2.复旦大学附属华山医院精神医学教研室

徐一峰，E－mail:hyyyyb@gmail.com