吴金通 彭俊英 吴陈宾 沈 芬

作者单位：351100 福建莆田 南京军区福州总医院第一附属医院放疗科

临床研究

三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的临床疗效

吴金通 彭俊英 吴陈宾 沈 芬

作者单位：351100 福建莆田 南京军区福州总医院第一附属医院放疗科

目的 观察三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合分子靶向药物尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌患者的临床疗效、耐受性及安全性。方法 选取本院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者40例，采用三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合分子靶向药物尼妥珠单抗治疗。三维适形调强放疗靶区剂量PGTVnx及PGTVnd均为69.96~73.92 Gy、PTV-1为60~66 Gy、PTV-2为54~56 Gy，共分割33次。化疗方案：顺铂80 mg/m2，静滴，3周为1个周期，每个周期的首日使用，共2个周期；放疗的第1天给予尼妥珠单抗（泰欣生）100 mg，每周1次，共8周。随访观察患者治疗的临床疗效、耐受性及安全性。结果 40例患者均按计划完成治疗，所有患者至少随访24个月，随访率100%，在随访期内1例局部进展。治疗后6个月评价，鼻咽病灶和淋巴结的有效率均为97.5%。治疗期间发生Ⅲ级骨髓抑制9例，Ⅲ级口腔黏膜炎8例，无Ⅳ级毒副反应发生。结论 三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合分子靶向药物尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效显著，耐受性及安全性良好，值得临床推广应用。

鼻咽肿瘤；三维适形调强放疗；同步化疗；分子靶向治疗；尼妥珠单抗

鼻咽癌是我国南方高发的恶性肿瘤之一，其发病率为耳鼻咽喉恶性肿瘤之首位［1］。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗手段，尤其对病程较晚以及放疗后复发的病例，化疗为不可缺少的手段［2］。常规放疗加同步化疗可使鼻咽癌患者的5年总生存率达60%～70%［3］，但患者的急性和晚期毒副反应也明显增加。近年来，分子靶向药物治疗肿瘤成为研究的热点，作者采用三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合分子靶向药物尼妥珠单抗治疗局部晚期的鼻咽癌患者，取得了良好的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1．1 一般资料

选取2010年4月至2010年12月本院收治的初治局部晚期鼻咽癌患者40例。纳入标准［4］：①病理检查证实为鼻咽癌；②年龄>18岁；③UICC分期为Ⅲ期、Ⅳa期；④预计生存期≥6个月；⑤KPS评分≥80分；⑥有可测量的原发肿瘤病灶；⑦血常规、肝功能检查正常；⑧签署知情同意书。排除标准［5］：①曾患有其他恶性肿瘤；②曾接受过化疗或免疫治疗；③曾接受过靶向药物治疗；④有超过Ⅰ级的外周神经病变；⑤合并有严重的心肺疾病；⑥曾对本研究治疗出现过Ⅲ级以上的变态反应；⑦有远处转移的检查证据；⑧原发灶或淋巴结曾行放疗；⑨肿瘤原发灶或淋巴结已行手术治疗。

据以上标准共有40例患者纳入研究，病理诊断为非角化性鳞状细胞癌，其中男性29例，女性11例。年龄35～70岁，中位年龄43岁。按照2008年福州分期标准［6］，Ⅲ期28例，Ⅳa期12例。

1．2 治疗方法

采用三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合分子靶向药物尼妥珠单抗治疗。三维适形调强放疗靶区剂量PGTVnx和PGTVnd均为69.96~73.92 Gy、PTV-1为60~66 Gy、PTV-2为54~56 Gy，共分割33次，每天1次，计划6~7周完成。化疗方案：顺铂80 mg/m2，静滴，3周为1个周期，每个周期的首日使用，共2个周期。化疗前后3天给予水化及利尿治疗。分子靶向药物尼妥珠单抗：将两瓶尼妥珠单抗（100 mg）（商品名：泰欣生，为百泰生物药业有限公司产品）注射液稀释至250 ml生理盐水中静滴，持续60 min以上。在给药过程中及给药结束后1 h内，密切监测患者的临床表现。首次给药应在放疗的第1天，之后每周给药1次，共8周。治疗前给予地塞米松及苯海拉明预处理。随访观察患者治疗的临床疗效、耐受性及安全性。

1．3 临床疗效及毒副反应评价

治疗前后行鼻咽及颈部增强MRI、纤维鼻咽镜检查，治疗结束后3个月复查鼻咽及颈部增强MRI和纤维鼻咽镜检查。近期疗效采用WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.0）［7］，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。有效率（RR）以CR+ PR计算。

每周复查血常规1次，至少2周复查肝肾功能及电解质，记录皮疹及皮肤、口腔黏膜炎等毒副反应。毒副反应评价采用美国国立癌症中心的毒性评价标准（NCI-CTC-AE 3.0版）［8］。

治疗结束后的3个月、6个月、12个月、18个月及24个月进行临床疗效及毒副反应评价。

2 结果

2．1 治疗完成情况

所有入选者三维适形调强放疗按计划完成33次，其中位放疗剂量为71.81 Gy，中位放疗时间为46 d。同步顺铂化疗方案按计划完成2个周期。同步尼妥珠单抗按计划完成8周。

2．2 临床疗效

全组按治疗方案治疗完成后，鼻咽病灶获CR 26例，PR 13例，SD 1例，RR为97.5%；淋巴结获CR 23例，PR 15例，SD 2例，RR为95.0%。治疗完成后3个月、6个月、12个月、18个月及24个月再次复查，鼻咽病灶RR分别为 100%、97.5%、100%、100%及97.5%；淋巴结RR分别为97.5%、97.5%、97.5%、97.5%及95.0%。随访24个月，1例淋巴结SD患者的鼻咽病灶为PD。见表1。

2．3 毒副反应

40例患者中有1例患者出现发热。骨髓抑制反应主要是白细胞减少，其中Ⅱ级发生率为65.0%，Ⅲ级为22.5%。Ⅱ级口腔黏膜炎的发生率为60.0%，Ⅲ级为20.0%。Ⅰ级皮肤反应的发生率为65.0%，Ⅱ级为10．0%。无Ⅳ级毒副反应、皮疹及变态反应发生，肝功能损伤较轻。见表2。

表1 局部晚期鼻咽癌患者治疗后的临床疗效

表2 局部晚期鼻咽癌患者治疗后发生毒副反应的情况（n）

3 讨论

鼻咽癌因其特殊的解剖部位，故不适宜手术治疗，放疗一直是首选的治疗方式，或以放疗为主辅以化疗、免疫治疗和中医中药治疗等。随着对鼻咽癌临床经验的累积和放疗技术的进步，鼻咽癌放疗的5年生存率有了很大提高，三维适形调强放疗的5年生存率达80%以上。林少俊等［9］报道调强放疗治疗鼻咽癌的5年局部控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率和总生存率分别为90.9%、89.9%、82.5%和83.4%。易俊林等［10］报道调强放疗治疗鼻咽癌的5年局部控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率和总生存率分别为90．7%、83．2%、73．2%、83．4%，两者的疗效近似。

三维适形调强放疗是以三维适形技术为基础，具有：①高剂量区分布的形状在三维空间方向上与肿瘤靶区（包括瘤体和亚临床病灶）的形状一致；②照射野内各点的剂量可按要求进行调整，使靶区内的剂量分布符合预定要求。符合前者条件称为三维适形放疗，同时符合两个条件者则称为三维适形调强放疗。调强放疗是将照射野内均匀剂量率转变成所需要的非均匀剂量输出率［11］。对已确诊的鼻咽癌患者，传统放疗是在观察效果的同时，人为改动治疗方案；而调强放疗是通过输入目标函数来限定靶区和危及器官主要剂量分布，然后由计划系统自动反复进行优化计算，反复的次数由病例的复杂程度决定［12］。放疗照射技术的优劣直接关系到鼻咽癌疗效的好坏。由于鼻咽部结构及形状的特殊性，常规鼻咽癌放疗在治疗鼻咽癌的同时，不可避免地损伤正常器官，引发很多毒副反应和并发症，严重影响患者生活质量。而调强放疗技术不仅可以根据肿瘤病灶的立体形状进行精准定位，同时还可精确计算需要多少照射剂量，最大限度地把照射剂量集中在靶区内，对目标区域进行精准打击，使肿瘤获得比常规放疗更高的照射剂量，有效地杀灭肿瘤细胞，其精准度达到常规放疗无法企及的水平［13］。而肿瘤周围正常组织的照射量显著减少，很好地保护了大脑、垂体、腮腺、颞下颌关节和眼球等正常组织器官，从而提高局部控制率，减轻放疗带来的并发症，在提高疗效的同时避免伤及正常组织。三维适形调强放疗对正常组织的保护是传统放疗远远不能达到的［14］。本研究治疗方案中发生的毒副反应均在Ⅲ级以下，无一例患者因不能耐受而放弃治疗，并且近期疗效显著，这在很大程度上得益于三维适形调强放疗的精确性。Lin等［15］采用缩小临床靶区的调强放疗治疗鼻咽癌，结果3年局部控制率、无远处转移生存率、无瘤生存率和总生存率分别为95.0%、98.0%、90.0%和85.0%，治疗后24个月仅有7.8%的患者出现Ⅱ级口腔干燥，无Ⅲ级和Ⅳ级迟发性毒性反应发生。

鼻咽癌化疗主要用于T3~4N2~3M0~1放疗后未能控制及复发的患者，是一种辅助性或姑息性的治疗。化疗的主要作用有：①作为化学增敏剂，为提高肿瘤对放射线的敏感性，多与放疗同时进行；②杀灭远处转移的肿瘤细胞，用于有远处转移的患者；③晚期肿瘤及淋巴结经新辅助化疗后肿瘤缩小到一定程度再用放疗者；④放疗后根据细胞动力学周期，定期进行辅助化疗，以杀灭体内残余肿瘤细胞，预防复发及远处转移［16］。本研究采用大剂量顺铂单药化疗，顺铂属细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上结构，有较强的广谱抗癌作用［17］。林峰等［18］在体外将顺铂作用于鼻咽癌细胞，结果在光镜下可见鼻咽癌细胞凋亡显著增加，说明顺铂可诱导鼻咽癌细胞凋亡。

近年来，分子靶向药物治疗肿瘤已成为研究的热点，西妥昔单抗联合化疗治疗晚期鼻咽癌患者取得了较好的临床疗效，但患者却有严重的皮疹、胃肠道黏膜炎等毒性反应发生。尼妥珠单抗为人源化表皮生长因子受体（epidermal growth factor reseptor，EGFR）的单克隆抗体，具有高选择性、半衰期长、生物利用度高等特点，能特异性地与EGFR高亲和力结合，从而阻止转化生长因子-α与EGFR结合，抑制肿瘤细胞增殖，在肠癌和头颈部癌的靶向治疗中都有肯定的效果［19］。唐武兵等［20］报道尼妥珠单抗联合三维适形放疗治疗局部晚期鼻咽癌患者的无进展生存率和总生存率均明显高于单纯放化疗的患者。本研究结果显示三维适形调强放疗同步化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效显著，尼妥珠单抗为全人源化抗EGFR的单克隆抗体，有靶向放疗增敏的作用，患者毒副反应少，无皮疹和变态反应发生。

本研究采用联合治疗方法，在一定程度上增加了治疗毒副反应的发生率，但由于本研究采用的三维适形调强放疗具有高度精确性，最大限度地保护了正常组织不受伤害，在治疗前、治疗中、治疗后均给予有效的预防措施，因此无一例患者发生Ⅳ级毒副反应，也无一例患者因不能耐受而放弃治疗。研究结果显示，该联合治疗方法从不同的途径杀灭肿瘤细胞、抑制肿瘤生长，疗效具有叠加性，患者毒副反应较轻。认为三维适形调强放疗同步顺铂化疗联合分子靶向药物尼妥珠单抗治疗局部晚期的鼻咽癌患者，近期疗效显著，耐受性及安全性良好，值得临床推广应用。

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［2013-11-28收稿］［2014-01-25修回］［编辑 阮萃才］

Clinical observation of locally advanced nasopharyngeal carcinoma treated by threedimensional conformal radiation therapy（3DCRT）/intensity-modulated radiation therapy（IMRT）and synchronous cisplatin chemotherapy combined with Nimotuzumab

WU Jin-tong，PENG Jun-ying，WU Chen-bing，SHEN Fen（Department of Radiation Oncology，The First Affiliated Hospitant of Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Region，Putian Fujian 351100，P.R.China）

Nasopharyngeal neoplasm；3DCRT/IMRT；Concurrent chemotherapy；Molecular targeted therapy；Nimotuzumab

R739.63

A

1674-5671（2014）01-05

10.3969/j.issn.1674-5671.2014.01.11

【Abstract】Objective To investigate the clinical efficacy，tolerability and safety of three-dimensional conformal radiation therapy（3DCRT）/intensity-modulated radiation therapy（IMRT）and synchronous cisplatin chemotherapy combined with nimotuzumab for previously untreated，locally advanced nasopharyngeal carcinoma.Methods 40 patients with untreated，locally advanced nasopharyngeal carcinoma were enrolled.All patients received 3DCRT/IMRT and synchronous cisplatin chemotherapy combined with nimotuzumab.Planned IMRT doses in the target region were 69.96-73.92 Gy for PGTVnx，69.96-73.92 Gy for PGTVnd，60-66 Gy for PTV-1 and 54-56 Gy for PTV-2 in 33 fractions.Cisplatin（80 mg/m2on the first day of each cycle，once every 3 weeks for a total of 2 cycles）was given concurrently with Nimotuzumab（100 mg on day 1 of radiotherapy，then once a week for a total of 8 times）. Clinical efficacy，tolerability and safety were analyzed during follow-up.ResultsAll 40 patients completed the treatment as planned，and all patients were followed up at least 24 months.Only one patient suffered local recurrence during follow-up.At 6 months after treatment，response rate（RR）in terms of both primary lesions and positive lymph nodes was 97.5%.Acute side effects during treatment included 9 cases of grade 3 bone marrow suppression and 8 cases of grade 3 oral mucositis.No grade 4 toxicity occurred.Conclusion 3DCRT/IMRT and synchronous cisplatin chemotherapy combined with nimotuzumab showed good clinical efficacy，tolerability and safety，suggesting that the teatment can be recommended.