陈映婷++++++郭晴虹

[摘要] 目的 探讨静脉注射丙种免疫球蛋白联合皮下注射低分子肝素治疗不明原因复发性流产的效果。 方法 选取本院2006～2013年收治的不明原因复发性流产早期妊娠患者260例，随机分为观察组160例和对照组100例。对照组采用黄体酮注射液及HCG治疗，观察组在对照组基础上采用丙种免疫球蛋白联合低分子肝素治疗，观察两组的疗效及不良反应发生率。 结果 观察组继续妊娠至12周成功率为85.0%，对照组继续妊娠至12周成功率为50.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组再次自然流产率为13.1%，对照组再次自然流产率为48.0%，差异有统计学意义（P<0.05）。两组异位妊娠发生率及不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。 结论 采用传统安胎药黄体酮注射液、HCG，联合丙种免疫球蛋白、低分子肝素治疗不明原因复发性流产患者，可提高安胎成功率，药物不良反应发生率低。

[关键词] 不明原因复发性自然流产；丙种免疫球蛋白；低分子肝素

[中图分类号] R714.21 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2014）01（c）-0049-03

连续发生≥2次自然流产称复发性自然流产（re-current spontaneous abortion，RSA），发生率为3%～5%[1]。RSA病因复杂，研究表明可能与夫妇染色体异常、解剖畸形、免疫紊乱、内分泌异常、感染及胚胎畸形等因素相关。部分RSA患者发病原因仍不明，称为原因不明复发性自然流产（unexplained recurrent spontaneous abortion，URSA）。URSA的诊断和治疗成为现代生殖学研究难点之一，免疫球蛋白及低分子肝素的应用，为其治疗提供了新的方法。本院观察丙种免疫球蛋白联合低分子肝素治疗URSA的效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2006年1月～2013年7月本院收治的URSA患者260例，年龄23～43岁，停经时间为35～49 d，均经尿检证实HCG（+），其中自然流产2次60例，自然流产3次106例，自然流产4次60例，自然流产5次34例。观察组160例，平均年龄（28.12±5.23）岁，平均孕（3.65±0.48）次；对照组100例，平均年龄（29.63±4.92）岁，平均孕（3.51±0.55）次。两组患者的年龄、孕次比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准

URSA指与同一性伴侣连续遭受≥2次自然流产，经相关检查，排除夫妇染色体异常、内分泌异常、生殖系统畸形、感染及胚胎畸形等，暂无明确原因发现[2]。

1.3 方法

对照组：采用黄体酮注射液（浙江仙琚制药股份有限公司）20 mg，肌内注射，1次/d；HCG（珠海丽珠集团丽珠制药厂）2000 U，肌内注射，1次/d。观察组：在对照组基础上采用丙种免疫球蛋白（华兰生物工程重庆有限公司）5 g，静脉滴注，1次/d，连续用7 d，每4周1次；低分子肝素（赛诺菲）0.4 ml，皮下注射，2次/d。

1.4 观察指标

记录患者年龄、自然流产次数、是否继续妊娠至12周、是否再次自然流产、是否异位妊娠及不良反应发生率（臀部注射部位硬结、头痛、皮疹、发热等）。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件对数据进行分析和处理，计量资料以x±s表示，采用t检验，计数资料采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效的比较

观察组继续妊娠至12周成功率高于对照组，观察组再次自然流产率低于对照组（P<0.05）；两组异位妊娠发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。

2.2 两组患者不良反应发生率的比较

观察组不良反应发生率为25.6%（41/160），主要有臀部注射部位硬结、头痛、皮疹、发热；对照组不良反应发生率为24.0%（24/100），主要有臀部注射部位硬结、发热，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。

3 讨论

RSA为≥2次发生妊娠20周前的妊娠产物或胎儿丢失。重复发生自然流产对女性生殖健康及心理状况可产生严重伤害，因此有关RSA发病机制、临床诊疗的研究逐渐受到关注。目前证实，RSA常见病因有夫妇染色体异常、解剖畸形、免疫紊乱、内分泌异常、感染及胚胎畸形等，针对这些常见原因临床已开展了植入前诊断，补充孕酮、HCG，抗感染治疗等措施，但URSA患者的诊疗仍十分棘手，传统黄体酮注射等方法治疗效果欠佳。近年来，免疫球蛋白、低分子肝素、环孢素等药物在RSA患者中的应用，给URSA患者的治疗带来新的启发[3-4]。

HCG在妊娠早期由胎盘合体滋养层细胞分泌产生，其水平与滋养细胞功能有关。HCG能抑制黄体溶解并刺激孕酮产生，介导绒外滋养细胞与子宫内膜细胞的黏附，避免胚胎滋养层被母体淋巴细胞攻击，利于胚胎生长发育[5]。黄体酮可松弛子宫平滑肌，通过免疫调节维持妊娠，并可通过与淋巴细胞上的孕激素受体结合，诱导淋巴细胞生成孕酮诱导阻滞因子，维持妊娠，因此，其用于先兆流产、RSA患者安胎的常规治疗。有研究证实，HCG联合免疫球蛋白在治疗RSA方面有协同作用[6]。免疫球蛋白抗流产的机制可能是其免疫调节作用，人免疫球蛋白中IgG含量约90%，具有完整的Fab和Fc部位，其中Fab段可与特异性抗原结合，参与特异性免疫应答，半衰期约为3周，而NK细胞表面抗原CD16为IgG Fc受体，静脉注射免疫球蛋白后，球蛋白的Fc段与NK细胞表面抗原CD16结合，可部分阻滞、抑制NK细胞的毒性效应，降低NK细胞的杀伤活性。免疫球蛋白还可促进体内Th2型细胞因子的产生，维持胚胎植入和早期妊娠[7-8]。低分子肝素不通过胎盘，对胎儿无致畸作用，以往用于治疗RSA，多针对存在血栓前状态的患者，机制可能为其抗凝作用，降低了血液黏滞度及血管阻力，并防止微血栓形成，从而改善孕妇血液高凝状态，增加胎盘血液供应，促进胚胎生长发育[9]。有研究表明，低分子肝素可发挥免疫抑制和免疫调节作用，如逆转抗子宫内膜抗体所导致的人早孕绒毛膜滋养细胞增殖抑制、凋亡亢进，其还直接或间接参与了胚泡对子宫内膜上皮的黏附与侵入，促进滋养细胞增殖和胎盘形成[10-11]，均为其用于URSA的治疗提供了理论依据。

本研究显示，URSA患者妊娠后使用传统安胎药物黄体酮注射液、HCG时，加用丙种免疫球蛋白、低分子肝素治疗，可明显提高安胎成功率，且不良发应发生率低。大部分不良反应是黄体酮注射引起的臀部注射部位硬结，主要原因在于黄体酮是油剂，水溶性差，可能沉淀于注射部位而形成硬结[12-13]，在临床工作中应注意加强相关护理。

[参考文献]

[1] 张建平.流产基础与临床[M].北京：人民卫生出版社，2012：185.

[2] 林其德.现代生殖免疫学[M].北京：人民卫生出版社，2006：163.

[3] 叶恒君，周玉玲，何淑贞，等.丙种球蛋白含量与不明原因复发性流产的相关性研究[J].河北医药，2010，32（14）：1908-1909.

[4] 付锦，华苏梅.联合环胞素A治疗难治性不明原因复发性流产六例[J].中华临床医师杂志·电子版，2011，5（11）：3368-3370.

[5] 谭玉清，陈强，陈敏.淋巴细胞免疫联合丙种球蛋白治疗复发性流产84例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2011，14（8）：1127-1129.

[6] 柯国女，张娜，林维，等.地屈孕酮与绒毛膜促性腺激素对先兆流产的疗效观察[J].中国医药导报，2010，7（20）：61-62.

[7] 王宏，刘福民，刘晓云，等.HCG联合免疫球蛋白对自然流产模型小鼠母胎界面Th1/Th2型细胞因子及妊娠结局的影响[J].中国优生与遗传杂志，2013，21（1）：53-55.

[8] Calleja-Agius J，Brincat MP.Recurrent miscarriages：what is the role of cytokines？[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（12）：663-668.

[9] 植自勤，黄惠平，黄小静.大剂董免疫球蛋白在封闭抗体阴性复发性流产孕妇中的应用[J].广州医药，2010，41（3）：53-54.

[10] 王晓东，刘兴会.抗凝剂的种类及其在妊娠中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（3）：165.

[11] 马丽娜，徐永萍，李苏，等.低分子肝素对抗子宫内膜抗体环境中滋养细胞增殖与凋亡能力的调节作用[J].现代妇产科进展，2011，20（4）：253-256.

[12] Bose P，Black S，Kadyrov M，et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro：implications for early pregnancy failure[J].Am J Obstet Gynecol，2005，192（1）：23-30.

[13] 何雅萍.黄体酮Z径路肌内注射法的效果观察[J].护理学报，2010，17（10）：49-50.

（收稿日期：2013-11-06 本文编辑：李亚聪）

本研究显示，URSA患者妊娠后使用传统安胎药物黄体酮注射液、HCG时，加用丙种免疫球蛋白、低分子肝素治疗，可明显提高安胎成功率，且不良发应发生率低。大部分不良反应是黄体酮注射引起的臀部注射部位硬结，主要原因在于黄体酮是油剂，水溶性差，可能沉淀于注射部位而形成硬结[12-13]，在临床工作中应注意加强相关护理。

[参考文献]

[1] 张建平.流产基础与临床[M].北京：人民卫生出版社，2012：185.

[2] 林其德.现代生殖免疫学[M].北京：人民卫生出版社，2006：163.

[3] 叶恒君，周玉玲，何淑贞，等.丙种球蛋白含量与不明原因复发性流产的相关性研究[J].河北医药，2010，32（14）：1908-1909.

[4] 付锦，华苏梅.联合环胞素A治疗难治性不明原因复发性流产六例[J].中华临床医师杂志·电子版，2011，5（11）：3368-3370.

[5] 谭玉清，陈强，陈敏.淋巴细胞免疫联合丙种球蛋白治疗复发性流产84例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2011，14（8）：1127-1129.

[6] 柯国女，张娜，林维，等.地屈孕酮与绒毛膜促性腺激素对先兆流产的疗效观察[J].中国医药导报，2010，7（20）：61-62.

[7] 王宏，刘福民，刘晓云，等.HCG联合免疫球蛋白对自然流产模型小鼠母胎界面Th1/Th2型细胞因子及妊娠结局的影响[J].中国优生与遗传杂志，2013，21（1）：53-55.

[8] Calleja-Agius J，Brincat MP.Recurrent miscarriages：what is the role of cytokines？[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（12）：663-668.

[9] 植自勤，黄惠平，黄小静.大剂董免疫球蛋白在封闭抗体阴性复发性流产孕妇中的应用[J].广州医药，2010，41（3）：53-54.

[10] 王晓东，刘兴会.抗凝剂的种类及其在妊娠中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（3）：165.

[11] 马丽娜，徐永萍，李苏，等.低分子肝素对抗子宫内膜抗体环境中滋养细胞增殖与凋亡能力的调节作用[J].现代妇产科进展，2011，20（4）：253-256.

[12] Bose P，Black S，Kadyrov M，et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro：implications for early pregnancy failure[J].Am J Obstet Gynecol，2005，192（1）：23-30.

[13] 何雅萍.黄体酮Z径路肌内注射法的效果观察[J].护理学报，2010，17（10）：49-50.

（收稿日期：2013-11-06 本文编辑：李亚聪）

本研究显示，URSA患者妊娠后使用传统安胎药物黄体酮注射液、HCG时，加用丙种免疫球蛋白、低分子肝素治疗，可明显提高安胎成功率，且不良发应发生率低。大部分不良反应是黄体酮注射引起的臀部注射部位硬结，主要原因在于黄体酮是油剂，水溶性差，可能沉淀于注射部位而形成硬结[12-13]，在临床工作中应注意加强相关护理。

[参考文献]

[1] 张建平.流产基础与临床[M].北京：人民卫生出版社，2012：185.

[2] 林其德.现代生殖免疫学[M].北京：人民卫生出版社，2006：163.

[3] 叶恒君，周玉玲，何淑贞，等.丙种球蛋白含量与不明原因复发性流产的相关性研究[J].河北医药，2010，32（14）：1908-1909.

[4] 付锦，华苏梅.联合环胞素A治疗难治性不明原因复发性流产六例[J].中华临床医师杂志·电子版，2011，5（11）：3368-3370.

[5] 谭玉清，陈强，陈敏.淋巴细胞免疫联合丙种球蛋白治疗复发性流产84例疗效观察[J].中国煤炭工业医学杂志，2011，14（8）：1127-1129.

[6] 柯国女，张娜，林维，等.地屈孕酮与绒毛膜促性腺激素对先兆流产的疗效观察[J].中国医药导报，2010，7（20）：61-62.

[7] 王宏，刘福民，刘晓云，等.HCG联合免疫球蛋白对自然流产模型小鼠母胎界面Th1/Th2型细胞因子及妊娠结局的影响[J].中国优生与遗传杂志，2013，21（1）：53-55.

[8] Calleja-Agius J，Brincat MP.Recurrent miscarriages：what is the role of cytokines？[J].Gynecol Endocrinol，2008，24（12）：663-668.

[9] 植自勤，黄惠平，黄小静.大剂董免疫球蛋白在封闭抗体阴性复发性流产孕妇中的应用[J].广州医药，2010，41（3）：53-54.

[10] 王晓东，刘兴会.抗凝剂的种类及其在妊娠中的应用[J].中国实用妇科与产科杂志，2006，22（3）：165.

[11] 马丽娜，徐永萍，李苏，等.低分子肝素对抗子宫内膜抗体环境中滋养细胞增殖与凋亡能力的调节作用[J].现代妇产科进展，2011，20（4）：253-256.

[12] Bose P，Black S，Kadyrov M，et al.Heparin and aspirin attenuate placental apoptosis in vitro：implications for early pregnancy failure[J].Am J Obstet Gynecol，2005，192（1）：23-30.

[13] 何雅萍.黄体酮Z径路肌内注射法的效果观察[J].护理学报，2010，17（10）：49-50.

（收稿日期：2013-11-06 本文编辑：李亚聪）