仲几春徐 娟徐 彬

（1 江苏沭阳仁慈医院肿瘤科，江苏 沭阳 223600；2 江苏沭阳县中医院肿瘤科，江苏 沭阳 223600）

含氟化疗方案治疗晚期胃癌的临床观察

仲几春1徐 娟1徐 彬2

（1 江苏沭阳仁慈医院肿瘤科，江苏 沭阳 223600；2 江苏沭阳县中医院肿瘤科，江苏 沭阳 223600）

目的 比较SC、XP、 FOLFOX、CF、DCF等化疗方案治疗晚期胃癌的效果。方法 回顾分析48例分别采用SC、XP、FOLFOX、CF及DCF多种治疗方案的初治晚期胃癌患者：采用方案根据患者的一般情况、经济条件或者患者从上级医院带来的方案。每28天为1个疗程，完成2个周期的化疗后，评估患者的近期疗效和毒副反应。结果 含氟方案总的近期疗效54.1%。常见的不良反应为血液学毒性，恶心呕吐，肌肉酸痛，疲乏，脱发，患者均基本可耐受。结论 晚期胃癌患者应用含氟方案近期疗效较好，不良反应可以耐受，值得临床参考。

晚期胃癌；化学治疗；含氟脲嘧定方案

据Parkin等报道，全世界在2002年新诊断恶性肿瘤病例数为10900000，因癌症死亡病例数为6700000[1]。中国每年胃癌新发人数居世界第2位，居中国消化道肿瘤第1位。中国胃癌人数约占世界胃癌人数的50%。在全球范围内，胃癌占据癌症死因的第二位，是消化系统最常见肿瘤，占消化系统肿瘤死亡人数的50%。胃癌的5年生存率在20%～30%，晚期胃癌5年生存率＜5%，平均生存期6～9个月。大部分的胃癌患者多在术后2年内复发，尤其是有淋巴结转移者，局部复发率高达80%以上；即使是早期患者在根治手术后仍有50%会复发、转移。目前胃癌的治疗仍是以手术治疗为主的综合治疗。由于超过50%的胃癌患者在确诊时已属于晚期而无法手术，即使接受了积极的根治性手术仍有60%以上的患者出现复发或转移。对于不能手术切除或术后复发转移的晚期胃癌患者，化疗是唯一有效的治疗方法。本文分析了2009年1月至2012年12月治疗的48例晚期胃癌患者，采用多种不同化疗方案治疗的近期疗效及其相关毒副反应。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2009年1月至2012年12月我县收治的晚期胃癌患者共48例，男43例，女5例；年龄23～77岁，中位年龄56岁；临床分期：ⅢB期6例，Ⅳ期42例；病理分型：低分化腺癌16例，中分化腺癌18例，黏液腺癌7例，印戒细胞癌4例，管状腺癌2例，未分化癌1例；转移部位：腹腔淋巴结转移21例，左锁骨上淋巴结转移10例，肝转移13例，肺转移1例，食管转移1例。均为初治病例，Kamofsky评分≥60分，预计生存期＞3个月。所有患者均有可评价病灶，肝肾功能、血常规及心电图等指标均正常，无明确化疗禁忌，签署书面知情同意书后行含氟方案治疗。

1.2 治疗方案

几种化疗方案如下：①SC方案：替吉奥40mg，一天两次；顺铂20mg静脉滴注，连用5d。连用二周期评定疗效。②XP方案：卡培他滨1000 mg，一天两次；顺铂20mg静脉滴注，连用5d。连用二周期评定疗效。③FOLFOX方案：第1天，奥沙利铂100/m2静脉滴注2h，第（1～2）天，亚叶酸钙（CFleucovorin）100 mg 静脉滴注2h；第（1～5）天，氟脲嘧啶（5-FU）500mg/m2泵持续静脉滴注46h；1次/2周，4周为一周期，连用二周期评定疗效。④DCF方案：第（1～5）天，亚叶酸钙（CFleucovorin）100 mg 静脉滴注2h；第（1～5）天，氟脲嘧啶（5-FU）500mg，静脉滴注多西连用5d；他赛75mg/m2静脉滴注1h，用多西他赛前使用地塞米松10mg静推，顺铂20mg静脉滴注，连用5d；每4周为一周期，连用二周期评定疗效。⑤ECF（EPI+DDP+5FU），奥沙利铂150mg第1天；氟脲嘧啶（5-FU）500mg，静脉滴注多西连用5d；表阿霉素60mg第2天静滴。连用二周期评定疗效。

1.3 疗效评定标准

疗效评定采用彩超、CT或MRI观察病灶大小，按RECIST评价标准评价疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。以CR+PR计算有效率（RR）。毒副反应按WHO（1998年）标准，分为（0～Ⅳ）度。

2 结 果

2.1 近期疗效

几种治疗方案的总有效率（RR）为54.1%，见表1。

表1 含氟方案治疗胃癌肝转移近期疗效评价 例（%）

2.2 毒副反应

几种方案的主要毒副反应是胃肠道反应和骨髓抑制，由于预防性应用了5-羟色胺受体阻断剂，药物所致的呕吐程度明显减轻（对使用顺铂组，一天两次使用）。几组之间比较差异无统计学意义，但临床上仍然观察到，不含顺铂的治疗方案呕吐的程度较含顺铂的方案轻。骨髓抑制以多西紫杉醇方案较其他几组高，但几组之间比较差异无统计学意义。另外腹泻、口腔炎、肝损害及末梢神经炎的发生率均较低（表2）。

表2 48例患者治疗期间不良反应发生情况

3 讨 论

晚期胃癌预后较差，中位生存期平均9个月，如经过系统治疗可延长生存期，保证患者的生活质量。胃癌全身化疗是当今临床难题，经过半个世纪研究探索，循证医学随机对照试验（RCT）曾一度誉为“金标准”的化疗方案，也未能承受时间考验而落败，迄今还没有标准方案。5-FU是治疗胃癌的常用药物，为抗代谢类、作用于S期的细胞周期特异性药物，但半衰期短，肿瘤选择性差，故副作用相对较大。以5-FU的前体药物卡培他滨、替吉奥与顺铂联合治疗晚期胃癌有效率为55%～72%，中位生存期11～12个月。近年来，新药如紫杉类（Paclitaxel、Docetaxel）、奥沙利铂（Oxaliplatin）、伊立替康（Irinotecan）以及口服嘧啶类的卡培他滨（Capecitabin）、替吉奥胶囊（S-1）等的应用，一定程度上促进了胃癌化疗的发展，其中以紫杉类药物的应用较为突出，文献报道亦较多。多西紫杉醇是一种半合成药物，能促进微管蛋白聚合并抑制微管蛋白解聚，从而形成稳定的非功能性微管束，抑制肿瘤细胞的分裂增殖，阻断细胞在G2/M期[2]。肿瘤细胞在G2/M期被阻滞后，大部分细胞发生坏死和凋亡，多西紫杉醇的这一作用是紫杉醇的2倍，对微管结合部位的亲和力也是紫杉醇的2倍。由于细胞内药物浓度比紫杉醇高3倍，且在细胞内潴留时间较长，因此，多西紫杉醇抗肿瘤活性高于紫杉醇[3]。

虽然晚期胃癌至今还没有国际公认的金标准化疗方案，但这至少说明三点：一是晚期胃癌药物治疗方案的选择存在明显的地域差异，如美洲多选择CF方案作为参照方案，在欧洲则是ECF方案，而日本则选择5-FU及其前体药物作为一线参照方案。二是胃癌的异质性是最突出的，可以因其发生的部位、病理类型、分子特征以及患者的个体差异等对治疗反应不同、预后也完全不同。所以目前我们认为，胃癌不是一种疾病，而是一组疾病。化疗疗效不像乳腺癌那样令人很满意，三是化疗新药及其组合以及分子靶向药物不断联合应用，使晚期胃癌的药物治疗方案日新月异。在临床实践中，药物治疗方案的选择，除了应依照晚期胃癌的治疗指南外，还必须根据患者个体情况进行个体化的治疗方案的制定，以达到既延长晚期胃癌患者的生存时间，也提高了他们的生存质量。

迄今为止，大量国内外文献报道的新药应用于晚期胃癌的治疗，多数为两种方案之间的比较，而临床上使用的化疗方案种类并不局限于某两种方案之间的选择。本研究旨在通过目前较为常用的几种方案近期疗效和毒副反应的比较，为临床治疗方案的选择提供较为客观的依据。作者对多种方案进行了回顾性分析，其结果（有效率51.4%）与文献报道的相似，刘天舒教授在中国医学论坛报上报道：4周期的新辅助化疗能显著提高病理学完全缓解率（pCR）。以后在临床上可以尝试。不良反应发生率比较高，基本可以耐受。

4 体 会

①胃癌有转移，尽管新辅助化疗后有手术可能，但与大肠癌相比，预后还会很差，故少数胃癌要以全身治疗为主，不必强调化疗。②晚期胃癌患者化疗方案的优化，是提高生活质量和改善生存期的重要保证，同时也为将来的手术前后的治疗提供重要参考方案，如三药联合，特别是联合靶向药物等。对有希望手术的患者绝不放弃。一定要积极想办法治疗。③很多患者家属为是否化疗而纠结，特别是老年患者，本人认为若家属不积极化疗，不必反复劝其化疗；即使口服卡培他滨或者是替吉奥胶囊（S-1），患者也有可能不能接受。因为本身疾病就有消化道反应。④处理好药物、宿主、肿瘤间的关系：化疗过程中应不断注意分析、掌握这三大因素关系的发展与变化，促成这些因素的协同方面，有利于消灭癌细胞、减轻对宿主的损害，以期在避免“化疗死”（chemotherapy death）。⑤靶向药物价格昂贵，而延长总生存期有限，因此找出其相关的疗效预测标志物以筛选优势获益人群[4]。⑥在依据药代动力学进行5-FU剂量调整的研究中，可先筛选DPD的活性，遇到无活性或活性极低者，应检测DPD基因表型，如为DPD*2A则避免应用5-FU或其衍生物。此外，应根据5-FU血药浓度，使个体化用药后的血药浓度维持在有效范围，以进一步抬高化疗的疗效及减少不良反应[5]。

[1] 孙燕,石头凯.临床肿瘤内科手册[M].5版.北京:人民卫生出版, 2007.

[2] Findly M,Cunninghaln D,Norman A,et al.A phase II study in advanced gastro esophageal cancer using epirubicin and cisplatin in combination with continuous infusion 5-fluorouracil (ECF) [J]. Annoncol,1994,5(7):609-616.

[3] 王奇路.肿瘤科主治医生800问[M].北京:北京医科大学·中国协和医科大学联合出版社,1998:272-273.

[4] 高丹丹,刘磊.晚期胃癌化疗及分子靶向治疗研究进展[J].中国肿瘤临床,2012,39(23):1978-1980.

[5] 蔡迅,薛鹏.氟尿嘧啶血药浓度监测在进一步抬高晚期胃癌化疗疗效及减少不良反应预测中的作用[J].肿瘤,2011,31(10):930-936.

Clinical Observation of Fluorine-containing Chemotherapy in the Treatment of Advanced Gastric Cancer

ZHONG Ji-chun1, XU Juan1, XU Bin2
(1 Department of Oncology, Shuyang Renci Hospital, Shuyang 223600, China; 2 Department of Oncology, Shuyang Hospital of TCM, Shuyang 223600, China)

Objective Comparing different chemotherapy regimen SC, XP, FOLFOX, CF, DCF model, such as chemotherapy regimens for the treatment of advanced gastric cancer. Methods Retrospective analysis of 48 cases with SC, XP, FOLFOX, CF and DCF model a variety of early treatment of patients with advanced gastric cancer: Using scheme according to the patient's general condition ,economic conditions or brought from the superior hospital patients with solution. The cycle of the chemotherapy was 28 days was given for 2cycles Evaluate the recent curative effect and adverse reaction of patients. Results The total effective rate (CR + PR) was 54.1%. Common adverse events were hematological toxicity, nausea, vomiting, muscle aches, fatigue, hair loss. The adverse reactions are well tolerated. Conclusion Containing fluorouracil scheme chemotherapy for advanced gastric cancer can improve the curative effect, reduce the chemotherapy reaction, and improve the quality of life. Is worth for clinical reference.

Advanced gastric cancer; Chemotherapy regimen; Containing fluorouracil scheme

R735.2

B

1671-8194（2013）27-0039-02