中国医科大学附属第一医院内分泌与代谢科 王涤非 单忠艳

本文列举了三例应用预混胰岛素的案例，并针对每个病例进行了解析。这三个病例分别隶属于三种特殊人群：老年人、儿童和妊娠妇女。

老年人应用预混胰岛素治疗案例分析

男，75岁，以“口渴、多饮、多尿14年，双足麻木疼痛6个月”为主诉入院。入院前应用甘精胰岛素20IU每晚皮下注射，加拜唐苹50mg每日3次餐中嚼服治疗3个月。自测空腹血糖8.1mmol/L，2hPG16.5mmol/L。既往有高血压病史5年，有嗜烟、嗜酒史20年。体格检查：血压145/100mmHg，身高175cm，体重71kg，体质指数23.2kg/m2，腰围86cm，臀围90cm，WHR：0.95；实验室检查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各点分别为：10.2、19.1、24.3、17.6、12.5；C肽释放试验于0'、30'、60'、120'、180'各点C肽（pmol/L）分别为：304、459、433、568、369；HbA1c8.30％，GSP 301nmol/L；血脂（mmol/L）：甘油三酯 4.40，低密度脂蛋白胆固醇2.47；蛋白质±，葡萄糖2+；双下肢动脉超声：左侧股动脉限局斑块形成，右下肢动脉轻度硬化样变；眼底：散在出血及棉绒样渗出；肌电图：周围神经损害；尿MA/肌酐：119.1mg/g。诊断：2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，糖尿病肾病Ⅲ期，糖尿病视网膜病变Ⅲ期，双下肢动脉粥样硬化症；高血压2级（极高危险组）；血脂异常症（高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症）。入院后在控制饮食、适量运动的基础上，应用预混胰岛素治疗，门冬胰岛素30（门冬胰岛素30）初始剂量早10IU，晚10IU，根据血糖调整胰岛素用量。12日后血糖达标：FBG 6.9 mmol/L，2hPG 10.1 mmol/L，此时降糖方案为：门冬胰岛素30，初始剂量早22IU，晚16IU，二甲双胍0.5g，每日3次口服，拜唐苹50mg午餐第一口餐嚼服。3个月后测HbA1c7.20％。

本例老年糖尿病患者的病程较长，胰岛功能较差，降糖方案宜选用预混胰岛素类似物进行胰岛素替代治疗。

糖尿病血糖的控制目标要求空腹和餐后血糖均达标。大量研究表明餐后高血糖成为糖尿病并发症的独立危险因素，因此，应重视糖尿病餐后血糖的控制。本例患者在入院前采用基础胰岛素治疗，空腹血糖控制尚可，但餐后血糖较高，致糖化血红蛋白也较高。改用预混胰岛素治疗后不但兼顾空腹血糖控制，餐后血糖控制的更为理想，从而使糖化血红蛋白达标。

2008年公布的三项大型临床研究，ACCORD研究、VADT研究和ADVANCE研究表明，对那些病程较长，存在严重并发症的老年糖尿病患者，血糖控制目标过低所导致的低血糖与心血管死亡等不良结局的风险增加相关。年龄、病程、严格的血糖控制、既往低血糖史等因素影响患者低血糖的发生风险，低血糖可增加心血管意外事件的发生，提高患者的医疗费用，是实现良好血糖控制的重要障碍[1-3]。本例为老年糖尿病患者，病程较长，存在微血管和大血管等多种并发症，故在制定治疗方案时重要的一点是避免低血糖的发生。针对这例老年糖尿病患者，首先选择比较宽松的血糖控制目标，如空腹血糖于7mmol/L左右，餐后2h血糖于10mmol/L左右，HbA1c于 7％～8％，其次要尽量选择避免低血糖的药物和降糖方案。

总之，预混胰岛素类似物可更好地模拟生理胰岛素分泌模式，降低餐后血糖，发生低血糖风险更小，且可餐前立即注射或餐时注射，提高患者的依从性和生活质量[4,5]，优化了降糖治疗方案，更适宜老年2型糖尿病患者。

儿童应用预混胰岛素治疗案例分析

患者男性，12岁。主诉“体重下降1个月”，患者1月前开始体重下降，近1个月体重下降15kg，伴有口渴、多尿、多饮、多食，饮用含糖饮料后近一周上述症状进一步加重。于我院门诊检查示空腹血糖12.5mmol/L，诊断为糖尿病收入院。否认糖尿病等家族病史。体格检查：血压120/70mmHg，身高172cm，体重92kg，体质指数31.1kg/m2，腰围105cm，臀围99cm，WHR1.06；双肺呼吸音清；心率80次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音；腹平软，无压痛及反跳痛，肝脾未触及；双下肢无凹陷性水肿。实验室检查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180’各点分别为：14.2、21.5、24.3、18.7、14.1；C肽释放试验于0'、30'、60'、120'、180'各点C肽（pmol/L）分别为：231、284、305、482、520；HbA1c11.60％；血清胰岛素相关抗体检测：GAD阴性，ICA阴性，IAA阴性；尿常规：葡萄糖4+，酮体3+；血气分析：pH7.36，PaO290mmHg，PaCO245mmHg，HCO3-22mmol/L，K+3.8mmol/L，Na+140mmol/L，Cl-112mmol/L；血脂：TG 7.74mmol/L，TC 7.20mmol/L，LDL-C 3.41mmol/L；血尿酸：513μmmol/L。诊断：糖尿病，糖尿病酮症；肥胖症（中心型）；血脂异常症（高甘油三酯血症、高总胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症）；高尿酸血症。治疗经过：在控制饮食、适量运动的基础上，初始治疗给予赖脯胰岛素25（优泌乐25）早餐前12IU、晚餐前12IU，空腹血糖波动于10.8～12.2mmol/L，根据血糖逐渐将胰岛素加量。1周后尿酮体消失，加用二甲双胍0.5g，每日3次，口服，20日后出院时血糖良好达标，FBG5.4 mmol/L，2hPG6.4 mmol/L，此时降糖方案为：每优泌乐25 早20IU，午18IU、晚28IU，二甲双胍0.5g，日3次口服。出院后嘱患者严格控制糖尿病、低脂饮食、每日运动1h，每周复诊，根据血糖情况将胰岛素逐渐减量，减少注射次数。出院后12日胰岛素减量、减次至早餐前12IU、晚餐前8IU，出院后34日胰岛素减量、减次至早餐前6IU，出院后42日停用胰岛素，仅用二甲双胍0.5g，日3次口服。出院后3月维持二甲双胍治疗，空腹血糖波动于4.8～6.4mmol/L，餐后血糖波动于4.6～9.4mmol/L，身高173cm，体重76 kg，BMI 25.4kg/m2，腰围90cm，臀围96cm，WHR0.94；复查HbA1c5.90％，复查OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各点分别为：5.2、9.5、8.4、6.7、5.5；C肽释放试验于0'、30'、60'、120'、180'各点C肽（pmol/L）分别为：503、1546、1845、987、422；血脂：TG 2.48mmol/L，TC 4.24mmol/L，LDL-C 2.75mmol/L；血尿酸：363μmmol/L。修正诊断为：2型糖尿病。目前二甲双胍单药治疗15个月。

这是1例酮症倾向儿童2型糖尿病的病例，病例特点是肥胖男孩，以酮症为首发症状，血糖、血脂水平较高，发病前4周有烦渴、多饮、多尿症状，体重减轻15kg余。发病时患者的胰岛素分泌功能及胰岛素作用均受损，经过胰岛素强化治疗及改变生活方式，酮症好转，3个月后胰岛功能和胰岛素敏感性均得到明显改善，停用胰岛素治疗，目前停用胰岛素治疗15个月。

目前，儿童、青少年、成年人2型糖尿病患者无诱因的酮症或酮症酸中毒病例明显增多，发病机理可能因某些遗传缺陷，以及对葡萄糖毒性或脂毒性诱导的氧化应激敏感性增加，导致胰岛B细胞暂时衰竭和胰岛素抵抗而发生酮症[6,7]，可能与以下因素有关：①长期高血糖影响B细胞分泌功能和外周组织对胰岛素的敏感性；②高血脂促进酮症的发生；③发病前多存在诱因，如摄入大量含糖的饮料；④可能存在易感基因，如PAX4突变、G6PD活性降低；⑤FOXA2在这类患者中抵抗较明显，在胰岛素分泌水平较低的情况下，肝脏脂肪过度分解。

对于酮症倾向儿童2型糖尿病在发病初期纠正酮症期间，应早期给予胰岛素治疗，使其胰岛B细胞分泌功能和胰岛素敏感性得到最大恢复，争取2型糖尿病更长的“蜜月期”。有报道在酮症倾向2型糖尿病早期进行强化血糖控制后，其不需要胰岛素治疗的时间可长达几年到十几年。本例患者早期胰岛素强化治疗后已停用胰岛素15个月。

本例患者在早期纠正酮症期间因存在肥胖、酮症等胰岛素抵抗因素，故胰岛素用量较多，最多时高达66IU，此时可选择的方法包括胰岛素泵持续皮下注射、基础-餐时强化胰岛素治疗和预混胰岛素类似物三餐前强化治疗等，本例患者选择预混胰岛素类似物三餐前强化治疗，血糖控制良好，无低血糖发生，治疗中随着糖毒性、脂毒性的解除，胰岛素用量逐渐减少，注射次数从3次减为2次，再减为1次，最后停用。

因本病例患者年龄为儿童，需注意降糖药物的选择。在胰岛素制剂中，人胰岛素可用于任何人群，赖脯胰岛素可用于12岁及以上的儿童和青少年，门冬胰岛素可用于10岁及以上的儿童和青少年，另外，在所有口服降糖药物中，仅二甲双胍可用于10～18岁的非成年人。

妊娠妇女应用预混胰岛素治疗案例分析

女性，38岁。主诉“多尿、多饮、多食2年，妊娠6周”。患者2年前出现多尿、口干、多饮和多食症状，当时测空腹血糖7.2mmol/L，予诊断为2型糖尿病。予饮食控制、运动及二甲双胍治疗，一周前检测到已妊娠，现距末次月经6周。自测空腹血糖8.4mmol/L，餐后2h血糖14.6mmol/L，为控制血糖来诊。家族史：母亲及大姐患有糖尿病。体格检查：血压130/85mmHg，身高167cm，体重77.5kg，腰围89cm，体质指数27.8kg/m2，实验室检查：OGTT（mmol/L）于0'、30'、60'、120'、180'各点分别为：8.5、17.1、15.5、13.1、10.2；C肽释放试验于0'、30'、60'、120'、180'各点C肽（pmol/L）分别为：409、1299、2313、3476、2081；HbA1c8.4％；血清胰岛素相关抗体检测：GAD阴性，ICA阴性，IAA阴性；血脂：CHO 6.01 mmol/L，TG 3.24mmol/L，HDL-C 0.97mmol/L，LDL-C 3.46mmol/L；肝功能、肾功能、眼底检查、心电图均正常。诊断：2型糖尿病合并妊娠，血脂异常症（高甘油三酯血症、高总胆固醇血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症）。予患者制定饮食计划，控制总热量，少食多餐，早晚餐后均运动半小时。同时给予胰岛素多次注射方案降血糖。至血糖基本达标时胰岛素每日总量54IU（短效人胰岛素（R）早14IU，中6IU，晚8IU三餐前30min皮下注射，人胰岛素（N）早10IU，晚10IU餐前30min皮下注射）。此时血糖控制达标，空腹血糖5.3mmol/L，餐后2h血糖7.3mmol/L。因患者强烈要求减少胰岛素注射次数，根据现有胰岛素注射剂量，早餐前短效人胰岛素（R）14IU，早餐前人胰岛素（N）加午餐前短效人胰岛素（R）计16IU，其比例接近1：1；而晚餐前短效人胰岛素（R）8IU，晚餐前人胰岛素（N）10IU，其比例也接近1：1。故予改为门冬胰岛素50每日2次早晚餐前注射，剂量为早28IU，晚18IU，再根据每日七次监测血糖进行调整，更改方案后患者午餐后血糖11.2mmol/L，嘱患者午餐后1h增加运动，并将早餐前门冬胰岛素50剂量增加至30IU，午餐后血糖降至5.2～9.1mmol/L之间。出院时门冬胰岛素50剂量为早30IU，晚20IU，血糖控制良好，早餐前、早餐后、午餐前、午餐后、晚餐前、晚餐后、睡前血糖（mmol/L）分别为：5.1、 7.0、4.9、7.5、5.9、6.7、6.2。

在这例患者我们可以看到每日2次预混胰岛素类似物和每日多次注射重组人胰岛素都较好地控制血糖，而在血糖控制达标，且没有低血糖发生的前提下，减少注射次数同时将注射时间由餐前30min改为餐前即刻注射，会大大地提高患者用药的依从性。

妊娠可促进糖尿病的发生、发展。其主要原因可能为：妊娠后孕妇往往吃得多且精，同时活动少；在妊娠期，体内拮抗胰岛素的激素水平增高、内分泌激素的变化都会对糖代谢产生一系列影响，而使血糖更不易控制。妊娠期高血糖可引起胎儿先天性畸形、新生儿血糖过低及呼吸窘迫症候群、羊水过多、早产、孕妇泌尿道感染等；同时，高血糖使体内自由基产生过多，一方面损害血小板膜，另一方面促进脂质过氧化，使血小板激活，聚集黏附情况加重，所以有可能在破坏的血管内皮细胞上形成血栓或微血栓，影响重要脏器的功能，成为导致脏器损害的原因之一，因此，妊娠期积极控制血糖具有重要意义[8]。糖尿病合并妊娠时很好的血糖控制水平，可以减少母亲和胎儿的诸多妊娠并发症，降低新生儿不良事件的发生率。同时，在保证能量供给的情况下限制总热量、少食多餐。嘱患者适量的运动，也可以增加机体对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖的利用，对降低血糖有一定帮助[7]。预混胰岛素类似物因其注射次数少、餐时注射的特点易被患者接受，可作为糖尿病合并妊娠和妊娠糖尿病治疗的备选方案。

预混胰岛素相对基础胰岛素可以更好地模拟生理胰岛素分泌，降低餐后血糖，控制糖化血红蛋白达标。又因其比多次注射胰岛素注射次数少、并可餐前注射。因此，易被患者接受，可提高患者的依从性和生活质量，故可作为特殊人群糖尿病治疗的选择方案之一。

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