张 兴, 郑炎松

(华中科技大学 化学与化工学院,湖北 武汉 430074)

在转录因子中，核因子κB(NF-κB)与炎症、免疫、细胞的增殖和死亡等生理功能密切相关，而NF-κB的信号通路能够受到髓样分化蛋白88(MyD88)的介导，因此用小分子模拟MyD88的功能，可以阻止MyD88与NF-κB的作用，起到调节上述生理功能的目的，从而筛选出小分子药物[1～4]。已经发现MyD88的小分子拟似物——N-(N′-3-苯丙酰-L-缬氨酰)四氢吡咯(AS-1),能够抑制NF-κB的信号通路，可望用于治疗细菌感染和炎症[3，4]、对神经细胞的消炎和保护[1]、以及治疗心血管疾病[5～7]等。由于AS-1分子结构简单、毒性小、作用机理明确，极有可能发展成临床用药，但有关全合成方法的报道[4，8]较少，而且不适合大规模生产。

Bartfai等[4]首次报道了AS-1的全合成：以N-Boc-L-缬氨酸-N-羟基琥珀酰亚胺酯(2)为原料，用四氢吡咯酰胺化、再脱去Boc保护基、最后与3-苯丙酸对硝基苯酚酯(苯丙酰化试剂)完成苯丙酰化反应制得AS-1。该路线虽然产率高，但2与苯丙酰化试剂价格昂贵，不适宜工业化生产。

Scheme1

陶李明等[8]以文献[4]方法为基础，在最后一步苯丙酰化时用价格便宜的3-苯丙酸乙酯代替3-苯丙酸对硝基苯酚酯。但在这篇报道中，有关AS-1的结构是错误的，错将其N-酰化四氢吡咯基画成了N-羟基四氢吡咯酯基，将酰胺基变成了酯基。此外，AS-1的命名也不准确，按照以丁酮为母体命名，甲基取代基既不是在N-上，也不是在四氢吡咯基上，而应该在丁酮的3-位上。更为重要的是，我们在重复文献[8]方法时发现，用3-苯丙酸乙酯为原料进行苯丙酰化的最后一步反应，用硅胶薄层色谱监测，在室温下缬氨酸的氨基完全不与3-苯丙酸乙酯进行酰基化反应，即使在回流的温度下，也不见任何反应。……