陈智栋, 赵恒军, 赵俊理, 钱 广

(1. 常州大学 化学化工学院,江苏 常州 213164; 2. 嘉兴学院 生物与化工学院,浙江 嘉兴 314001)

碳氢霉烯类抗生素(Ⅰ)是目前最重要的一类抗生素，对人体细胞的毒性很低，在有效抗菌浓度内对人体细胞无影响，具有超广谱、半衰期长、高效能的抗菌活性和药代动力学特性[1～3]，被誉为现今人类的最后一道防护线。Ⅰ的合成方法报道不多，尤其对Ⅰ中间体的合成研究更是远远不够。利用Reformatsky反应合成Ⅰ中间体具有原料价廉，原子经济性高，易于操作以及环境友好等特点[4]。

本文以(2R)-3-[(3S,4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮(1)为母体，2-溴乙(丙)酸酯或2-溴丙酰胺(2a～2k)为亲核试剂，通过Reformatsky反应合成了一系列新型1-β-碳氢霉烯类抗生素中间体——3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}乙(丙)酸酯(3a～3d)和3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}-N,N-二取代丙酰胺(3e,3i和3k, Scheme 1),其结构经1H NMR和13C NMR表征，其中3a～3e和3i未见文献报道。

+ 2a～2k

Scheme1

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

Varian 400 NMR型核磁共振仪(D2O为溶剂,TMS为内标);Agilent 1200型液相色谱仪。

所用试剂均为分析纯。

1.2 3的合成

在反应瓶中加入1 5.00 g(17.4 mmol),锌粉3.40 g和THF 50 mL,搅拌下回流10 min;滴加2-溴乙酸甲酯(2a) 4.10 g(26.1 mmo1)的THF(20 mL)溶液(约15 min),反应15 min。自然冷却至室温，加入磷酸缓冲液(pH 6)100 mL，震荡，搅拌5 min，抽滤，滤饼用少量用二氯甲烷洗涤;滤液用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，高真空抽干后经柱层析[洗脱剂：V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=3 ∶1]纯化得无色油状液体3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}乙酸甲酯(3a)。

用类似方法合成无色油状液体(3b～3d), 3-{(2R)-2-[(3S，4R)-1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁-2-酮-4-基}-N,N-二取代丙酰胺(3e,3i和3k)。……