苏 伟

(天津市第三医院，天津 300250)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitors，PPI)用于治疗酸相关性疾病，是近十几年来临床应用广泛、疗效最好的药物。第1个PPI类药物奥美拉唑(omeprazole)1987年在瑞典上市，第2个PPI类药物兰索拉唑(lansoprazole)1992年在法国首先上市，1994年10月德国研制的泮托拉唑(pantoprazole)在南非上市，1998年12月日本又推出新的PPI雷贝拉唑(rabeprazole)并于1999年8月获FDA批准在美国上市，PPI治疗胃、十二指肠溃疡的地位已被国内外大量的临床试验所确立和证实。

PPI为H+/K+－ATP酶抑制剂，其抑酸作用强，特异性高，持续时间长久。胃酸分泌的最后步骤是胃壁细胞内质子泵驱动细胞内H+与小管内K+交换。PPI阻断了胃酸分泌的最后通道，与以往临床应用的抑制胃酸药物－H2受体拮抗剂相比较，作用位点不同，且有着不同的特点，即夜间的抑酸作用好、起效快，抑酸作用强且时间长、服用方便，所以能抑制基础胃酸的分泌及组胺、乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激引起的酸分泌。目前PPI广泛应用于治疗消化性溃疡、十二指肠溃疡、反流性食管炎和卓－艾综合征。但由于PPI类药物的不良反应多及与其他与药物配伍相互作用较多，因此通过对门诊PPI类药物的处方用药情况调查，分析其相应的合理性，以推动PPI药物在本院的合理应用。

1 材料与方法

1.1 处方来源 本院西药房门诊中调出2011年1—5月的处方，并随机抽取30 d的处方，共计8 646张，其中PPI处方803张。记录患者的性别、年龄、就诊科室、临床诊断，各种PPI的名称、规格、日用药频次、日剂量、疗程及联合用药名称。

1.2 分析方法 将有PPI类药物的处方按照患者性别、年龄、诊断内容、诊断适应证、剂量、药物联用等进行统计计算，根据《抽查处方管理办法》的相关规定，参考《新编药物学》、药品说明书及国内外循证医学研究结果等合理性分析。

2 结果

2.1 处方性别分布 男性患者占总数的52.78%，女性患者占47.22%。男性用药人数略高于女性。可能与消化性溃疡发病率男性高于女性的流行病学特点有关。

2.2 处方患者年龄 患者平均年龄50.69岁，其中年龄最大的为89岁，最小的为14岁，未成年患者有34人。

2.3 处方分布 PPI的处方量共计803张，按处方张数高低排列为:奥美拉唑＞泮托拉唑＞兰索拉唑＞雷贝拉唑＞埃索美拉唑。奥美拉唑是第一个上市的PPI类药物，在临床上使用时间最长，医生对其药效学、药动学、不良反应、药物相互作用等方面的性质也最为了解。并且国产奥美拉唑价格相对兰索拉唑和泮托拉唑价格低廉，这些因素可能是奥美拉唑使用量最大的原因。兰索拉唑和泮托拉唑生物利用度高，作用时间比奥美拉唑短、起效快、副作用少。而埃索美拉唑价格相对其他种类比较昂贵，相对需求量小。雷贝拉唑因门诊药房备货原因，存量较小，使其销售量最低。见表1。

表1 PPI的不同分布

2.4 联合用药类别及处方数统计 见表2。

表2 联合用药类别及处方数统计

2.5 处方合理性分析

2.5.1 用法用量的合理性 在抽查803张PPI处方中，根据临床诊断、适应证、用药剂量和疗程、联合用药等方面对其进行处方合理性分析，结果有201张处方存在不合理用药，占抽查处方总数的25.03%。不合理用药分类统计结果见表3。

表3 201张PPI不合理用药情况统计表

3 分析与讨论

3.1 PPI与胃黏膜保护剂联用情况 由表1可见，PPI与胃黏膜保护剂联用的处方有134张，占17.77%。所用胃黏膜保护剂包括多种谷氨酰胺制剂、复方颠茄铋镁片、磷酸铝凝胶、铝碳酸镁片和瑞把派特胶囊等。

个别处方中PPI联用2种谷氨酰胺制剂，如PPI+L－谷氨酰胺胶囊+复方谷氨酰胺肠溶胶囊治疗糜烂性胃炎，而复方谷氨酰胺肠溶胶囊主要适用于肠道疾病，L－谷氨酰胺胶囊主要适用于烧伤、创伤及大手术后需要补充谷氨酰胺的患者。临床将该规格药品用于治疗胃炎、胃溃疡，建议医师根据患者病情及各种谷氨酰胺制剂的作用特点，合理选用谷氨酰胺制剂。

统计发现，部分处方中PPI联用多种胃黏膜保护剂，存在重复用药的情况。如PPI+磷酸铝+复方颠茄铋镁片治疗胃炎或消化性溃疡等。复方颠茄铋镁片、磷酸铝均有抑制胃酸和胃黏膜保护作用，不必联用。

有学者认为［1］，对溃疡的愈合不仅要注意黏膜缺失的修复，还要注意黏膜下组织结构的修复重建，强调抑酸加黏膜保护剂治疗溃疡，以改善溃疡愈合质量减少复发。胃黏膜保护剂被覆于溃疡及糜烂的创面，以阻滞来自胃液及十二指肠液的损害，促进组织修复和溃疡愈合［2］。但泮托拉唑钠肠溶胶囊抑酸作用强，不宜联用其他抑酸或抗酸药。

多张处方PPI联用铋剂，用于治疗各种消化性溃疡、糜烂性胃炎等。PPI和铋剂应间隔2 h服用，溃疡出血时不能联用。溃疡出血的治疗以抑酸为主，PPI能迅速提高胃内的pH值，使胃液的pH ＞6，使胃蛋白酶失活，同时促进血小板聚集，诱导血浆止血功能而达到止血效果。铋剂则需要在胃酸作用下，以铋盐形式沉积于胃黏膜而保护溃疡面。由于PPI作用时间长，抑酸作用强，使铋剂因失去胃酸环境而不能发挥有效功能。活动性出血期间，铋剂可因在胃内形成硫化物出现黑便而影响对出血的评价。

3.2 PPI与促胃动力药联用情况 PPI联用促胃动力药处方101张，占总处方13.39%。这些促胃动力药包括盐酸依托必利、莫沙必利分散片、盐酸甲氧氯普胺片、多潘立酮等。雷贝拉唑钠肠溶片+盐酸依托必利+盐酸甲氧氯普胺片治疗胃炎及糜烂性胃炎，属于重复用药。PPI与促胃动力药宜间隔1～2 h服用。PPI抑制胃酸分泌，降低胃动力药的口服生物利用度;而促胃动力药可加速胃排空，降低口服PPI制剂的疗效。Bourlon等报道［3］，在雷贝拉唑和多潘立酮联合用药治疗期间，患者出现横纹肌溶解不良反应。

3.3 PPI与抗菌药物联用情况 PPI联用抗生素药物376 张，占49.87%。有报道［4］称，联用奥美拉唑后，克拉霉素在胃黏膜中的浓度比单用克拉霉素组高25倍，克拉霉素在胃组织中浓度要高2倍，同时奥美拉唑生物利用度和半衰期增加;克拉霉素也能显著增加兰索拉唑的生物利用度和半衰期。目前最有效的根除HP的方法是以一种PPI加两种抗生素组成的三联疗法，联合应用奥美拉唑可能部分抵消HP对克拉霉素或甲硝唑产生的耐药性［5］。Joackim 等［6］在讨论 PPI与阿莫西林合用治疗HP的剂量和疗程时发现:奥美拉唑40 mg，1 次/d，加阿莫西林 0.5 g/次，4 次/d，治疗 1周，HP根除率为61.3%，如先用奥美拉唑20 mg/次，2次/d，1周，然后再用上述方案时，HP根除率仅为28.6%。提示使用PPI后开始抗HP治疗可能降低HP根除率。但PPI与阿莫西林两联法并非强有力的抗HP方案。多数学者认为其疗效不稳定［7］。PPI、阿莫西林和替硝唑联用，不同作者的报道显示［8］:当奥美拉唑剂量为40～80 mg/d或兰索拉唑60 mg/d，阿莫西林1.5 ～3.0 g/d，替硝唑 1 g/d，7 ～18 d 1 疗程，HP 根除率为83%～94%。所以上述两种抗生素组成的三联疗法最为理想。

3.4 PPI与心血管系统疾病相关药物联用情况 PPI联用心血管系统疾病相关药物处方81张，占10.74%。PPI可增加硝苯地平或地高辛血药浓度，不宜联用。由于PPI可抑制肝脏药酶功能，使硝苯地平代谢减慢，作用增强。奥美拉唑联用硝苯地平缓/控释制剂，可能引起患者血压波动。缓/控释制剂受pH值影响较大，奥美拉唑强烈抑酸作用造成胃内偏碱性环境，使缓释、控释系统受到破坏，硝苯地平溶出加快，药理作用加强，并失去长效、缓释作用，引起患者血压波动。奥美拉唑联用地高辛，可导致地高辛在胃中水解减慢，吸收增加，由于地高辛的安全范围较窄，故两药联用应调整剂量，并监测血药浓度［9］。PPI联用硫酸氢氯吡格雷片或阿司匹林肠溶片，用于支架术后防止血栓形成，根据FDA发布的有关氯吡格雷的早期安全性信息，某些PPI会通过抑制氯吡格雷活化酶，降低该药疗效，氯吡格雷联用PPI宜权衡效益与风险，应谨慎联用。

3.5 PPI与其他药物联用的情况 PPI与其他药物联用处方62张，占8.22%，包括与糖皮质激素、免疫抑制剂联用等。仅泮托拉唑肠溶胶囊药品说明书的适应证包括了NASID引起的急性胃黏膜损伤，其他PPI的适应证未包括可预防和治疗糖皮质激素、NSAID等引起的胃黏膜损伤。NASID相关性溃疡形成机制与其他消化性溃疡相似，均由于胃黏膜的破坏程度超过黏膜自身的修复，防御水平导致。其中，最根本的原因在于NSAID抑制了前列腺素合成酶环氧合酶，使内源性前列腺素合成减少，胃黏膜失去前列腺素这一重要防御因子的保护作用，从而导致溃疡的形成。PPI通过抑制胃黏膜壁细胞上H+－K+－ATP，阻断了胃酸分泌的关键环节，而起到治疗消化性溃疡的作用［10］。

泼尼松为 CYP3A4的底物，奥美拉唑抑制了CYP3A4，使其代谢受阻、浓度增加、作用时间延长、不良反应增加［11］。PPI用于预防糖皮质激素引起的胃黏膜损害和出血，目前证据不足，只有在联合糖皮质激素和NASID、且糖皮质激素治疗超过30 d、总疗程中泼尼松剂量＞1 000 mg、应用糖皮质激素的患者有消化性溃疡病史的情况下，才可用 PPI［12］。

体外实验表明［13］，奥美拉唑可能是他克莫司胶囊代谢的潜在抑制剂;抑酸药使吗替麦考酚酯胶囊吸收下降。因此，PPI联用免疫抑制剂，应注意监测后者的血药浓度。PPI可抑制肝脏酶功能，使地西泮及艾司唑仑代谢减慢、作用增强。双醋瑞因是骨关节炎白介素(1L－1)的首要抑制剂，具有良好的胃肠道耐受性，为提高其生物利用度，应尽量避免联用抑酸药。

PPI和H2受体拮抗剂合用，例如奥美拉唑与雷尼替丁合用，文献指出［14］在治疗复杂极难治性 GERD(胃食管反流)时PPI与受体拮抗剂可联合使用。

3.6 影响药物吸收的不合理联用

3.6.1 PPI联用多潘立酮 PPI和胃动力药联合治疗GERD可增加疗效，但其疗效与胃内滞留时间密切相关，胃动力药可加速胃肠道蠕动，使PPI在胃内停留时间缩短而减少吸收。同时抑酸剂会降低胃动力药的生物利用度［15］，如果必须合用，两药至少应间隔1 h。

3.6.2 PPI联用右旋多糖铁 消化性溃疡并发出血的患者常有缺铁性贫血，临床上在应用强效抑酸剂的同时，常给予右旋糖酐铁等铁剂补充缓解缺铁性贫血症状。铁剂一般以Fe2+的形式主要存在十二指肠和空肠末端，胃酸增加铁剂的溶解度，有助于其吸收。在使用PPI的时候，PPI类药物会抑制胃壁细胞分泌胃酸，从而影响右旋多糖铁的正常吸收。

3.6.3 PPI联用伊曲康唑 PPI可使弱酸性药物艾司唑仑等的离子化程度降低，溶解度提高，进而增加其吸收。而使弱碱性药物如伊曲康唑吸收减少，疗效降低。故两者合用不合理，如需合用，应在服用伊曲康唑至少2 h后再服用PPI。

3.6.4 PPI联用硝苯地平控释片 由于PPI可改变胃内pH值，可使某些缓释、控释制剂受到破坏，药物溶出加快，药理作用增加，药物失去长效缓释作用［16］。本抽查此类处方出现21例。

3.7 影响药物代谢的不合理联用 PPI在药代动力学和药效学等方面高度依赖肝脏细胞色素P450酶系统进行代谢。因此可影响PPI与其他药物例如地西泮、苯妥英钠、华法林等的相互作用。抽查处方中有12例都是与华法林合用。奥美拉唑钠和兰索拉唑对肝脏P450酶系统的抑制作用可影响经此酶代谢药物的半衰期;泮托拉唑的优点对细胞色素P450酶的抑制作用弱，不影响其他药物在肝脏的代谢;而雷贝拉唑对细胞色素P450酶基本无抑制作用，与其他药物的相互作用较小。因此在选择PPI治疗的同时，若联合用药，泮托拉唑或雷贝拉唑可作为首选［17］。

氢氯吡格雷在体内由细胞色素P450酶系统代谢成活性产物而发挥抗血小板作用。PPI也经该系统代谢。PPI会降低氢氯吡格雷的抗血小板活性，增加复发性心血管事件的几率。泮托拉唑和埃索美拉唑对氢氯吡格雷影响较小，而奥美拉唑、雷贝拉唑、兰索拉唑对氢氯吡格雷的抗血小板活性抑制较大。本次抽查氢氯吡格雷与奥美拉唑合开的处方共计45例，与兰索拉唑合开的处方共计25例。因此，对于接受氢氯吡格雷治疗且需要抑酸干预的患者，需要PPI治疗时可选用相互作用影响较小的泮托拉唑。

3.8 同类药物重复使用 两种PPI合用:奥美拉唑和雷贝拉唑合用3例，泮托拉唑和兰索拉唑合用2例。从合理用药的角度来看，两种PPI合用的处方是不合理的。同类药物联用或重复用药，不良反应增加或造成浪费。

3.9 特殊人群用药不当 PPI在体内均迅速代谢，蛋白结合率较高，说明此类药物在组织中分布较低。除雷贝拉唑除外，PPI类药物主要通过CYP2C19在肝脏内代谢，并经肾脏清除。兰索拉唑［18］在对肾功能衰竭的患者中，药物动力学无明显的改变。在缺乏CYP2C19的慢代谢者，老年人及轻、中度肝功能不全的患者中消除半衰期延长且AUC有不同程度的增高，但严重的肝硬化患者需要进行剂量调整。本次抽查的PPI处方中，肝炎患者9例，肝硬化患者2例并且未进行剂量调整。对于儿童用药，奥美拉唑和兰索拉唑应用于儿童须进行剂量调整，而泮托拉唑、雷贝拉唑和埃索美拉唑目前尚无18岁以下儿童用药经验，因此临床应用于儿童应慎重。本次抽查处方中18岁以下未进行剂量调整的21例。

3.10 用法、疗程不合理 1次/d早餐前服药为PPI的合理用药方法。根据查找文献显示，早餐前12～30 min为PPI最佳给药时间，抑酸作用最佳［19］。2次/d用药，更适合患有GERD的病人。有文献比较了在相同日剂量情况下兰索拉唑、雷贝拉唑2次/d应用的疗效。雷贝拉唑10 mg，2次/d用于夜间GERD治疗的效果优于每晨20 mg方案［20］。兰索拉唑15 mg，2次/d优于30 mg，1次/d。2005年美国GERD诊治指南指出，在许多条件下，使用比推荐剂量更大的量是合理的，这种情况下大多分开给药。尤其在以下一些情况下更有利:如非心源性胸痛的诊疗，GERD患者食管上段症状的经验性治疗，有重度食管动力障碍的GERD患者以及伴有Barrett食管的患者。第2次给药一般在晚餐前。由此可以看出，有文献支持的PPI能2次/d给药，但考虑到现在有说明书中尚未提及2次/d的用法，因此医生在开具处方时应向患者作出必要交代。

对于qd给药的PPI何时给药合适，应结合PPI的种类及患者的临床症状。文献报道，奥美拉唑晚间给药时消化性溃疡患者的溃疡愈合率高于早晨给药，且不良反应更低［21］。

通过对本院门诊口服PPI处方的分析可见，本院口服PPI存在一定程度的不合理用药现象。合理用药不仅是医师的责任，药师和护士也同样重任在肩。药师要加强处方审核力度并应学习治疗学的最新进展，对适应证以外的用法和联合用药应有较好的了解，不能以”一刀切”的方式进行处方审查。药师与医生和患者进行良好的沟通是必要的，并且建议临床医师遵从药品说明书开具处方，关注PPI的药物相互作用，尽量避免不合理的联合用药。

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