辛晓燕

第四军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710043

近年来，妇科肿瘤的发病年龄呈现年轻化的趋势，随着现代治疗手段的综合运用，患者长期生存率得到了显著提高。因此，改善年轻患者治疗后的生存质量成为重要的研究课题。人工绝经症状是妇科肿瘤治疗最常见的并发症，不仅影响患者的生活质量，甚至会干扰肿瘤的治疗，而妇科肿瘤患者的绝经症状管理目前还没有权威性的结论。近年新的基础性及临床研究不断完成，使我们对妇科肿瘤患者的绝经症状管理有了进一步的思考和认识，而非激素药物在肿瘤患者中的应用，也为临床提供了更多的治疗选择。

1 年轻妇科肿瘤患者绝经症状的流行病学现状

2011年世界范围的流行病学研究显示，妇科三大恶性肿瘤即宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌的发病率在女性肿瘤患者中分别占据第3、5、8位，而在发展中国家占到第2、7、9位［1］，可以看出妇科肿瘤仍然是威胁妇女生命的主要顽症。在我国，妇科三大恶性肿瘤的发病率也呈明显的上升趋势。据上海市的统计资料显示，1988年子宫内膜癌的发病率为4.45/10万，2006年上升为10.44/10万，已成为上海市女性生殖道恶性肿瘤的首位［2］。另一方面，妇科肿瘤的发生年龄日趋年轻化。在郭科军等［3］的研究中，≤35岁的青年女性子宫颈癌的构成比已由1983—1992年的2.7%上升到1993—2002年的19.7%(P<0.001)。刘玉霞等［4］对子宫内膜癌的研究发现，≤45岁患者的构成比已由1991—1999年的4.5%上升为2000—2005年的17.8%(P<0.05)。

在过去的几十年里，妇科肿瘤学治疗取得了非凡的成就，妇科肿瘤的个体化、人性化治疗使成千上万妇女重新获得了健康和生命。部分妇科恶性肿瘤，特别是妇科肿瘤早期患者的治愈率和无瘤生存率明显提高，Ⅰ期宫颈癌的5年生存率可达80%以上，Ⅱ期生存率达60%以上［5］；Ⅰa期子宫内膜癌的5年生存率已达91%［6］；甚至Ⅰ期卵巢上皮癌的5年生存率可达93%［7］。该结果提示，对于大量长期生存的年轻妇科肿瘤患者，改善生活质量延长生命将成为治疗后需要解决的重要课题，

年轻的妇科肿瘤患者对保留生育功能和卵巢功能有较高的期待，而无论是手术、放疗还是化疗，都可能即刻或短期内造成卵巢功能损伤或功能衰竭，不但影响生育功能，还会出现相关的人工绝经症状。患者的人工绝经症状长期的存在，严重影响其生活质量。欧洲肿瘤内科学会(ESMO)发布的《乳腺癌后绝经症状评估和管理临床实践指南》指出，高达20%的乳腺癌患者会因为绝经症状(主要是潮热)而考虑或实施停用内分泌治疗［8］。而妇科肿瘤患者的绝经症状管理工作还不成熟，缺少权威的流行病学资料。实际上，妇科肿瘤患者非常需要了解绝经及绝经症状的相关信息。目前还不明确生活方式的调节，如锻炼、控制体重、戒烟等是否能改善潮热，但在超重和吸烟者中潮热症状会更严重［9］。因此无论从认识该疾病、治疗该疾病方面，还是从患者教育方面，妇科和妇科肿瘤专业医生还可以做更多的工作。

2 妇科肿瘤患者绝经症状的病因学研究及核心症状

肿瘤化疗的现状显示，由于肿瘤手术和化疗而导致的人工绝经症状较自然绝经出现早，发病率高，症状更为严重。造成人工绝经症状的原因包括：①手术切除卵巢会导致人工绝经，而子宫切除也会影响卵巢功能。研究显示，子宫切除术后2年卵巢衰竭发生率可达34%［12］；②当放射剂量达150～800 cGy时，50%～70%的15～40岁女性可发生卵巢功能衰竭［13］，超过800 cGy时，所有年龄段女性的卵巢将发生不可逆的损害［14］；③化疗药物造成的生殖功能损害［15］；④对于绝经前乳腺癌患者，内分泌治疗药物他莫昔芬会显著使绝经症状发病率增加1.25～1.79倍［16］；良性妇科疾病患者在应用曲普瑞林(GnRHa)后，超过70%的患者发生了潮热、出汗、睡眠障碍等［17］。国际绝经协会(IMS)认为，绝经症状应分为核心症状及衰老相关症状［18］。核心症状指的是潮热、盗汗、失眠、焦虑、抑郁等血管舒缩症状和精神情绪症状；而衰老相关症状则是指生殖道干涩/萎缩、骨质疏松等。

自然绝经的研究证明，神经递质紊乱是引发绝经症状的直接原因。在围绝经期，性激素急剧波动伴快速下降，引起神经递质紊乱，导致下丘脑体温调节中枢功能失常。热中性带因此变窄，温度稍有变化就会引起核心体温的变化，这是解释潮热症状最公认的学说［19］。而妇科肿瘤治疗造成了卵巢功能的人工破坏，绝经症状就会随之而来并持续存在。

3 妇科肿瘤患者绝经核心症状的治疗现状及进展

目前自然绝经症状的核心症状管理除了生活方式的干预，还有药物治疗。主要包括激素补充治疗(HRT)和非激素治疗。2009年《中国绝经指南》指出：应“遵循治疗规范，掌握适应证和禁忌证，确定适宜人群，合理用药，确保患者在最低危险下获得最大受益”［20］。

HRT包括雌激素(尼尔雌醇、戊酸雌二醇、结合雌激素)、孕激素(甲羟孕酮、甲地孕酮、地屈孕酮)、仿性腺激素(利维爱、替勃龙)等。对Ⅰ型子宫内膜癌来说，雌激素长期持续刺激子宫内膜并且缺乏孕激素的保护是发生子宫内膜癌重要而直接的原因［21］。雌激素、炎症介质和遗传因素在子宫内膜癌中可相互作用。雌激素刺激了前炎症介质的产生，如IL-6和TNF-α(肿瘤坏死因子)，反过来又可促进雌激素的合成。雌激素和PTEN基因突变还可以刺激核转录因子(NFκB)的活性，进一步促进炎症发生。也就是说，在炎症刺激内膜癌的进展中，雌激素也起到了推波助澜的作用［22］。还有研究证明，在内分泌紊乱的女性患者中，紊乱的性激素(如雌激素等)，可以调控FTO等肥胖基因的表达，使增殖失控，最终导致子宫内膜癌的发生［23］。90%以上的卵巢癌为上皮性卵巢癌，这也是一种激素敏感型肿瘤。正常的和恶性的卵巢表面上皮细胞中都有雌激素受体的表达，雌激素从血流进入细胞后，与雌激素受体结合，通过基因转录等产生多种蛋白，对卵巢表面上皮细胞的生长起到了重要的调节作用［24］。致癌性人类乳头瘤病毒(HPV)感染是宫颈癌进展的必要因素，而雌激素的代谢物16-α-羟雌固酮被证明是HPV致癌的协同因素，≤35岁的年轻宫颈癌患者HPV阳性率更高［25］。雌二醇和HPV同时存在所致宫颈癌发生的危险，是各自单独存在时危险性之和的3.97倍［26］。据、对各类HRT现用者和未用者的超过5年的队列研究，比较了1 000名女性中卵巢癌、子宫内膜癌和乳腺癌的标准发生率。结果显示，HTR现用者比未用者卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌的发生率都明显增加［27］。最新的欧洲前瞻性试验，对126 920名绝经后妇女的研究显示，单用雌激素的现用者，卵巢癌发生风险增加63%，而使用替勃龙风险增加2倍［28］。联合使用雌、孕激素4年以上，卵巢交界性肿瘤的发生风险也会增加［29］。但目前还没有资料证明子宫内膜癌术后应用雌激素或雌孕激素增加死亡率和复发率，也没有证据证明HRT对上皮性卵巢癌术后有不利影响［30］。

尽管如此，HRT仍然存在与妇科肿瘤相关的禁忌证，包括原因不明的阴道出血、乳腺癌、患有激素依赖性恶性肿瘤(宫颈腺癌、透明细胞癌、子宫内膜间质肉瘤、内膜腺癌晚期)等。而慎用情况包括：子宫肌瘤、子宫内膜异位症、子宫内膜增生、高催乳素血症等。另外，HRT的1个重要禁忌证就是患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病。静脉血栓会增加肺栓塞、心肌梗死、卒中等风险。多数肿瘤患者处于高凝状态，67%的妇科肿瘤患者促凝物质TAT升高。激素可能加剧静脉血栓的形成，使用HRT口服制剂的女性静脉血栓风险将增加2.5倍［31］，乳腺癌患者使用激素治疗时发生静脉血栓的比值比OR为1.8［32］。2001年FDA提醒医生，对含有屈螺酮的药品严格遵循药品说明书相关条款；指导患者识别深静脉血栓及肺栓塞的症状，并提醒一旦出现相关症状要立刻就医。此外，2001年后，由于WHI等的一些研究结果显示，HRT对心血管疾病的负面影响，加之传统上对激素类药物致癌的恐惧心理， HRT本身具有的潜在风险，是患者和部分医生都不愿意使用HRT。这种现状影响了正在经受绝经症状的妇科肿瘤患者的获益。德国所做的调查结果证实，对于子宫内膜癌患者，即使存在中、重度的绝经症状，也仅有12.9%的医生愿意使用HRT，而81.9%的医生愿意使用非激素类药物［33］。

对于以上有HRT使用禁忌证、慎用情况和不愿意使用的患者，《中国绝经指南》指出，“对于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌证的妇女，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。如：植物类药物黑升麻异丙醇萃取物莉芙敏［20］。莉芙敏的主要活性成分是N-甲基-5-羟色胺，具有诱导cAMP，加强神经元信号转导的活性，对选择性5-羟色胺再摄取有抑制作用，还有提升脑内5-羟色胺能的作用。体内、体外研究均证明其不含有雌激素成分，不与雌激素受体结合，不产生雌激素的作用［34-36］。乳腺是对雌激素最敏感的器官，而临床试验证明莉芙敏不会影响乳腺密度、增生等［37］。肿瘤患者长期使用也不会增加复发风险［38］。

治疗与衰老相关的症状，如单纯生殖道干燥可使用不含激素的润滑剂，严重萎缩可使用局部激素。对于骨质疏松的治疗，2009年NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)更新：“不推荐使用雌激素、孕激素或者选择性雌激素受体调节剂治疗乳腺癌妇女的骨质疏松或骨量减少。通常认为使用双膦酸盐是较理想的改善骨密度的方法”。美国临床肿瘤学会(ASCO)2003年发布的乳腺癌患者骨健康评估及治疗指南推荐［39］：注意合理健康饮食、戒烟、少饮酒；补充维生素及双膦酸盐治疗等。

综上所述，年轻妇科肿瘤患者的绝经症状问题不容忽视。积极的应对、保守的策略应该被提倡。我国在相关领域的流行病学、生存质量、社会功能等的研究应该受到关注并提上日程。

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