冯俊强， 张立志， 杨 光综述， 江新梅审校

肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种神经系统变性疾病(neurological degenerative diseases)。变性疾病大部分是异质性的，而基因突变造成神经元或胶质细胞内的异常蛋白表达和聚集却常常是共性的。如阿尔茨海默病时的β样淀粉样蛋白变性及微管相关蛋白(tau)病理即为老年斑及神经原纤维缠结主要组成成分即淀粉样原纤维蛋白聚集物［1］，路易体(Lewy)中的a-共核蛋白也是构成帕金森病的病理基础。近来神经病理学发现:在额叶变性时出现的泛素包涵体(ubiquitin inclusion，UBI)［2］，在 ALS 中也存在［3］。这些异常的蛋白聚集物(包涵体)已经成为了疾病的特异性标志，甚至也是疾病的成因。

2006年，Virginia Lee等发现:在肌萎缩侧索硬化(ALS)及额颞叶痴呆(FTLD)患者的病理性包涵体中检测到TDP-43(trans active response DNA bind ing protein gene分子量为43千道尔顿的具有免疫活性/反应性的DNA结合蛋白)。病理性的TDP-43是一种高磷酸化泛素，其羧基末端只影响中枢神经系统，包括海马、大脑皮质和脊髓。常见于各种神经系统变性疾病［4］。而TDP-43发现于1995年，该蛋白曾是囊肿性纤维化和HIV领域的研究内容。

1 TDP-43的概念及生理功能

TDP-43是由414个氨基酸构成的核蛋白，是由1号常染色体的TARDBP(trans active response DNA-binding protein gene)基因编码的。因其分子量为43 kDa，故被命名为TDP-43。最初发现其在HIV病毒体内的基因组所复制，是一种与TAR-DNA相结合的起到抑制转录的细胞因子［5］。在所有组织中(包括脑组织)呈高度保守及泛素化表达［6，7］。该蛋白含有两个RNA识别序列，在C末端富含甘氨酸。此蛋白是囊性纤维病跨膜调节因子及载脂蛋白A2调节因子复合物［8］，在TDP-43中富……