范琳琳 孙佩男 施孝金

（复旦大学附属华山医院药剂科 上海 200040）

血脂是血浆中胆固醇、甘油三酯和类脂的总称，其中前两者与临床密切相关。血脂异常通常指血浆中总胆固醇（total cholesterol, TC）和（或）甘油三酯（triglyceride,TG）水平升高，称为高脂血症。实际上，高脂血症还包括低高密度脂蛋白胆固醇血症在内的其它各种血脂异常。世界卫生组织（WHO）制定的高脂血症分型共分为6 型（Ⅰ、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型），对指导临床诊断和治疗高脂血症有很大的帮助，但过于繁杂。从实用角度出发，现临床上多根据脂质谱特点分为高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白胆固醇血症和混合性高脂血症4 类。血脂异常作为脂质代谢障碍的表现，也属于代谢性疾病，对健康的损害主要在心血管系统。健康群体应预防血脂异常的发生，而血脂异常者和有心、脑血管动脉粥样硬化性疾病患者更应接受积极的调脂治疗。药物降脂是血脂异常防治的重要途径。循证医学证据表明，TC 降低1%，冠心病事件发生的危险性降低2%。大量的药物降脂治疗试验也显示，在冠心病一级和二级预防中，药物降脂治疗可降低患者危险性心血管事件的发生率。此外，心血管疾病危险因素高的老年患者、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后患者、糖尿病患者和高血压患者亦都能从药物降脂治疗获益。

1 血脂异常治疗的原则和目标

血脂异常治疗的最主要目的是防治冠心病和缺血性脑卒中等心、脑血管疾病，对患者的血脂水平、危险因素和等危症等进行全面评价有助于确定合适的治疗方案及调脂目标。在饮食治疗和改善生活方式的基础上，若患者的血脂水平仍高于正常范围，则强调选择合适的调脂药物进行治疗，并定期监测疗效和药物不良反应。

我国队列研究结果表明[1-3]，TC 和低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein-cholesterol, LDL-C）水平升高是血脂异常的最关键因素，其中LDL-C 水平升高是动脉粥样硬化发生、发展的主要脂质危险因素且通常LDL-C 与TC 水平平行，故应将降低LDL-C 水平作为首要目标。对于特殊的血脂异常类型如轻、中度TG 水平升高（2.26 ～5.63 mmol/L），LDL-C 水平达标仍为主要目标，非LDL-C 水平达标为次要目标。

2 各类调脂药物简介

临床上可供选用的调脂药物有5 类，分别为他汀类、贝特类、烟酸类、树脂类和胆固醇吸收抑制剂类药物。

2.1 他汀类药物

他汀类药物是目前临床上应用最广泛的一类调脂药物，也是当前防治高胆固醇血症和动脉粥样硬化性疾病非常重要的一类药物。2011 年11 月《柳叶刀》杂志发表了“心脏保护研究（Heart Protection Study）”的长期随访结果[4]，肯定了他汀类药物对血管疾病高危患者的安全性和有效性。在接受他汀类药物治疗的最初5 年内，LDL-C 水平平均下降1.0 mmol/L，同时重大血管疾病发生率下降23%。在11 年的随访期中，患者获益率较为稳定，主要血管事件和血管疾病死亡事件都无进一步发展趋势。在所有非血管类疾病受试者参加的临床试验期和随访期内，没有证据显示有额外的新不良反应。

2.1.1 作用机制

他汀类药物是胆固醇合成限速酶3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶抑制剂，通过抑制细胞内胆固醇合成早期阶段的此限速酶活性减少细胞内胆固醇合成、反馈性地上调细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体的表达，从而使细胞LDL 受体数量增多及活性增强，加快循环血液中LDL、极低密度脂蛋白（VLDL）残粒和中等密度脂蛋白（IDL）的分解代谢和清除。

2.1.2 临床应用

根据患者血浆中LDL-C 或TC 的水平与目标值间的差距，考虑先单用一种标准剂量的他汀类药物治疗3 ～6 个月，然后复查血脂水平是否达标。如未达标，可调高剂量或更换药品种类、或联合使用其它类别的调脂药物，经治疗4 ～8 周后再复查。

目前国内临床上可供选用的他汀类药物有洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、普伐他汀（pravastatin）、氟伐他汀（flucastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）和瑞舒伐他汀（rosuvastatin）。他汀类药物能显著降低LDL-C 水平18%～55%、降低TG 水平7%～30%，调脂效果及使用剂量见表1。他汀类药物降低TC 和LDL-C 水平的作用与剂量有关，但非线性关系：剂量增加1 倍，TC 水平降低幅度增加5%、LDL-C 水平降低幅度增加7%[5]。

表1 他汀类药物的治疗剂量及调脂效果

他汀类药物最好在晚餐前或晚餐中服用以发挥最大的调脂效果。洛伐他汀和辛伐他汀宜与食物同服以利吸收；普伐他汀、氟伐他汀和瑞舒伐他汀则空腹或与食物同服均可。

2.1.3 不良反应

大多数患者对他汀类药物的耐受性良好，不良反应通常较轻且短暂，具体包括头痛、失眠、抑郁、消化不良、腹泻、腹痛和恶心等。有约0.5%～2%的服药者会发生肝转氨酶如丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）水平升高，且呈剂量依赖性。

他汀类药物的严重不良反应是肌痛、肌炎和横纹肌溶解症。肌痛表现为肌肉疼痛和无力，但无肌酸激酶（CK）水平升高现象。肌炎有肌肉疼痛等症状并伴有CK 水平升高。横纹肌溶解症也有肌肉疼痛等症状并伴CK 水平显著升高、且多超过正常范围上限10 倍，同时有肌酐水平升高、常有褐色尿和肌红蛋白尿现象。他汀类药物的肌肉症状发生率一般为5%。CK 水平升高不具有特异性，与他汀类药物的关系须仔细分析后判断。不过，接受他汀类药物治疗患者出现严重肌炎（肌肉疼痛、触痛或无力并通常伴有CK 水平升高10 倍以上）可导致横纹肌溶解、肌红蛋白尿和急性肾坏死，威胁生命。肌炎最常发生于合并多种疾病和使用多种药物联合治疗的患者中，单用他汀类药物很少引致肌炎，但大剂量使用或与其它药物合用时的肌炎发生率可能升高。

研究表明，使用辛伐他汀80 mg 发生肌病和横纹肌溶解症的最高风险在最初12 个月内的发生率分别为5‰和2‰，以后分别减少到1‰和0.4‰[6]。高龄和女性患者发生肌病的风险相对较高。在SEARCH 研究[6]中，服用钙离子通道阻滞剂的患者发生肌痛的风险大约是普通患者的2 倍，在服用地尔硫䓬的患者中最高。约有60%的肌病病例与摄取辛伐他汀分子进入肝脏的转运子基因变异有关，这种变异会提高血浆中辛伐他汀的药物浓度、增加肌病发生风险。

因药物相互作用而引起的他汀类药物不良反应在临床较多见，表2 是2011 年美国FDA 对辛伐他汀药品说明书的修改内容。

表2 2011 年美国FDA 对辛伐他汀药品说明书的修改

为了预防他汀类药物相关不良反应的发生，下列人群用药时应当格外注意[7]：1）高龄、尤其是＞80 岁的女性患者；2）体重偏轻患者；3）多系统疾病、尤其是肾功能不全患者；4）围手术期内患者；5）联合使用多种药物的患者；6）合并感染者；7）大剂量使用他汀类药物的患者。建议监测肝转氨酶（ALT、AST）和CK 水平，但ALT、AST 水平轻度升高不是他汀类药物的禁忌证，无症状的CK 水平轻度升高也较常见。患者在服用他汀类药物期间如出现肌肉不适或无力症状以及褐色尿时应告知处方医生，医生应进一步检查其CK 水平，如高度怀疑药物所致应立即停药。

美国FDA 推荐医生在处方辛伐他汀时给予患者以下建议：1）对于服用80 mg 剂量辛伐他汀超过12 个月而没有发生肌肉损伤的患者，可维持目前的治疗方案；2）对于新的需要使用辛伐他汀的患者，不应使用80 mg 剂量；3）对于使用40 mg 剂量辛伐他汀、但LDL-C 水平没有达标的患者，应改用其它更有效的治疗药物；4）当与其它药物合用时，注意辛伐他汀药品说明书中有关肌肉损伤风险增加的警示；5）如患者必须使用某种与辛伐他汀有相互作用的药物，应改用相互作用较少的其它他汀类药物。

他汀类药物在降低高危患者的主要冠状动脉事件、冠状动脉手术和脑卒中的发生率方面作用肯定，应积极在临床上推荐使用，但同时需关注其不良反应，不宜片面追求高疗效而过度使用大剂量治疗[8]。

2.2 贝特类药物

贝特类药物为氯贝丁酯衍生物类调脂药物，作用较氯贝丁酯强而持久。

2.2.1 作用机制

贝特类药物通过激活过氧化物酶增生体活化受体-α刺激脂蛋白脂酶（LPL）、载脂蛋白AⅠ(apoAⅠ)和载脂蛋白AⅡ（apoAⅡ）基因的表达以及抑制载脂蛋白C Ⅲ（apoC Ⅲ）基因的表达，增强LPL 的脂解活性，促进去除血液循环中的富含TG 的脂蛋白、降低TG 和提高HDL-C 水平，促进胆固醇的逆向转运并使LDL 亚型由小而密颗粒向大而疏松颗粒转变。

2.2.2 临床应用

贝特类药物适用于治疗高甘油三酯血症以及以甘油三酯水平升高为主的混合型高脂血症，但肝功能不全、原发性胆汁性肝硬化或有不明原因的肝功能持续异常者、胆石症或有胆囊疾病史者、孕妇和哺乳妇女禁用。用药期间应定期检查血常规、血小板计数、肝功能以及血TC、TG、LDL、VLDL 及 CK 水平等。

临床上常用的非诺贝特有片剂（0.1 g，3 次/d）和胶囊剂（0.2 g，1 次/d）。为减小胃部不适，可与食同服；当胆固醇水平正常时，建议减少剂量。用药2 个月后无效应停药。吉非贝齐（0.6 g，2 次/d）应在早餐及晚餐前30 min 服用，用药3 个月后无效应停药。

2.2.3 不良反应

贝特类药物的常见不良反应为消化不良、胆石症等，也可出现肝酶水平升高和肌病；绝对禁忌证为严重肾病和严重肝病。非诺贝特会增加香豆素类抗凝药物的抗凝效果、使凝血酶原时间延长，故应调整抗凝药物剂量。另外，非诺贝特可使其它蛋白结合率较高的药物（如甲苯磺丁脲及其它磺脲类降糖药物、苯妥英、呋塞米等）的游离型增加、药效增强，合用时应注意调整剂量。贝特类药物单用或与他汀类药物合用时均可发生肌病，故应用贝特类药物时也需监测肝酶和肌酶水平，严重时停药，绝对禁止两种贝特类药物合用。吉非罗齐虽有明显的调脂疗效，但安全性不如其它贝特类药物[9]。

2.3 烟酸

2.3.1 作用机制

烟酸属B 族维生素，当用量超过用作维生素的剂量时有明显的调脂作用，但作用机制不明，可能与抑制脂肪组织中的脂解以及减少肝脏中的VLDL 合成和分泌有关。此外，烟酸还具有促进LPL 活性的作用，可加速脂蛋白中TG 的水解，降TG 水平作用明显。

2.3.2 临床应用

烟酸既可降低胆固醇水平、又能降低TG 水平，同时还具有升高HDL-C 水平的作用，适用于高TG 血症、低HDL-C 血症或以TG 水平升高为主的混合型高脂血症治疗。常规剂量下，烟酸可使TC 水平降低10%～15%、LDL-C 水平降低15%～20%、TG 水平降低20%～40%并轻至中度升高HDL-C 水平，可用于治疗除纯合子型家族性高胆固醇血症及Ⅰ型高脂蛋白血症外的各型高脂血症。临床上多用烟酸缓释剂，应整片吞服，常用剂量为1 ～2 g、1 次/d。建议开始用量为0.375 ～0.5 g，睡前服用；4 周后增至1 g/d，再逐渐增至最大剂量2 g/d。服用时宜同时饮用牛奶或于低脂餐后服用，以减少胃部不适。

2.3.3 不良反应

烟酸的常见不良反应有颜面潮红、高血糖症、高尿酸血症（或痛风）和上消化道不适等；绝对禁忌证为慢性肝病和严重痛风，相对禁忌证为溃疡、肝功能异常和高尿酸血症。烟酸缓释剂的不良反应轻，易耐受。烟酸用药期间也需监测肝酶和肌酶水平。

2.4 树脂类药物

2.4.1 作用机制

树脂类药物主要为碱性阴离子交换树脂，能在肠道内与胆酸不可逆地结合，从而阻碍胆酸的肠肝循环、促使胆酸随大便排出体外、阻断胆汁酸中胆固醇的重吸收，同时通过反馈机制刺激肝细胞膜表面的LDL 受体、加速血液中LDL 的清除而降低血浆LDL-C 水平。

2.4.2 临床应用

常用的树脂类药物有考来烯胺（每日4 ～16 g、分3 次服用）和考来替泊（每日5 ～20 g、分3 次服用），可使TC 水平降低15%～20%、LDL-C 水平降低15%～30%、HDL-C 水平升高3%～5%，但对TG 水平无降低甚至稍有升高作用。树脂类药物可影响很多药物的吸收、排泄，从而降低它们的疗效或增加不良反应，故建议与其它药物合用时最少间隔4 ～6 h。树脂类药物味道难闻，宜饭前服用。

2.4.3 不良反应

树脂类药物的常见不良反应有胃肠道不适和便秘等，多见于大剂量用药及高龄患者，可考虑常规使用大便软化剂。

2.5 胆固醇吸收抑制剂

2.5.1 作用机制

胆固醇吸收抑制剂依折麦布（ezetimibe）口服后被迅速吸收，形成的依折麦布-葡萄糖苷酸能作用于小肠细胞的刷状缘而有效抑制对胆固醇和植物固醇的吸收。由于减少了胆固醇向肝脏的释放，故会促进肝脏LDL 受体的合成、加速LDL 的代谢。

2.5.2 临床应用

依折麦布的常用剂量为10 mg/d，可降低LDL-C 水平约18%，与他汀类药物合用后可进一步增强LDL-C 和TG 水平降低作用，但不推荐用于有活动性肝病、原因不明的肝酶水平持续升高和中、重度肝功能不全者。依折麦布单药治疗可用于不能耐受他汀类药物患者，可空腹或进食时服用，但每日服药时间应相同。

2.5.3 不良反应

依折麦布治疗可见关节痛、肌痛、CK 水平升高，罕见肌病变和横纹肌溶解症。因贝特类药物可增加胆汁中胆固醇的浓度、导致胆石症，故不推荐依折麦布与贝特类药物合用。

3 结语

调脂药物临床应用广泛，大量循证医学证据已表明降低胆固醇水平有益于冠心病的防治、能阻断或逆转动脉粥样硬化进程，同时稳定性冠心病患者也需强化调脂治疗[10]。调脂治疗首选他汀类药物，疗效不理想时可考虑联合用药。应注意监测药品不良反应相关指标、促进调脂药物的合理使用以达到预期的调脂效果。

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